Une première mondiale ! Un patient diabétique depuis 25 ans a été guéri et une transplantation autologue d'îlots pancréatiques régénérés a été un succès.

Le diabète de type 2 commence généralement par une résistance périphérique à l’insuline et conduit progressivement à une perte de la fonction des îlots pancréatiques à mesure que la masse des cellules β pancréatiques diminue ou qu’une dédifférenciation des cellules β se produit. Plus de 30 % des personnes atteintes de diabète de type 2 ont finalement besoin d’une insulinothérapie pour contrôler leur glycémie. La transplantation d’îlots pancréatiques est un traitement efficace du diabète sucré insulino-dépendant. Chez les patients transplantés rénaux, les améliorations métaboliques après transplantation d’îlots sont associées à la fonction rénale transplantée et à la survie à long terme. En outre, la grave pénurie d’organes de donneurs entrave également l’application clinique de la transplantation d’îlots.

Récemment, l'équipe du professeur Yin Hao du deuxième hôpital affilié de l'université de médecine navale (hôpital Changzheng de Shanghai) et l'équipe du professeur Cheng Xin du Centre d'excellence en science cellulaire moléculaire de l'Académie chinoise des sciences ont rapporté dans Nature's Cell Discovery le premier cas de transplantation d'îlots régénératifs autologues dérivés de cellules souches pour traiter les patients atteints de diabète de type 2 dont la fonction des îlots est altérée.

« Tissu d'îlots pancréatiques autologue » différencié in vitro

Il a été démontré que les cellules progénitrices pancréatiques ou le tissu des îlots générés à partir de cellules souches pluripotentes humaines (hPSC) survivent, fonctionnent et inversent l'hyperglycémie dans des modèles animaux de diabète. Un essai clinique récent a montré que les cellules endodermiques pancréatiques dérivées de cellules souches embryonnaires humaines (hPSC) implantées par voie sous-cutanée chez des patients atteints de diabète de type 1 pouvaient se transformer en cellules de type β sensibles aux repas et sécréter de l'insuline, bien que les niveaux de sécrétion ne soient pas suffisants pour remplacer l'insuline exogène. Les résultats des études sur les cellules souches suggèrent que les cellules souches endodermiques humaines non tumorales (EnSC) semblent être plus adaptées comme précurseurs pour la génération à grande échelle de cellules des îlots pancréatiques.

Les chercheurs ont réussi à différencier in vitro des EnSC autologues et à produire du tissu d'îlots pancréatiques autologues (îlots E), réalisant ainsi la première transplantation intrahépatique chez un patient atteint de diabète de type 2 avec sécrétion d'insuline altérée.

Figure : Résumé schématique des principaux processus impliqués dans la production, le contrôle de la qualité et l’évaluation de la sécurité/efficacité des îlots E destinés à la transplantation.

Présentation de cas

Le patient était un homme de 59 ans souffrant de diabète de type 2 depuis 25 ans. Il a développé une néphropathie diabétique en phase terminale en juin 2017 et a subi une greffe de rein. Depuis novembre 2019, son contrôle de la glycémie est mauvais, avec des taux de sucre dans le sang fluctuant entre 3,66 et 14,60 mmol/L. En raison de préoccupations concernant l’hypoglycémie et un mauvais contrôle de la glycémie qui pourraient affecter négativement la survie à long terme du rein transplanté, le patient a accepté d’utiliser des îlots E autologues pour le traitement de transplantation.

Les patients ont subi une perfusion et une transplantation de veine porte percutanée, et la fonction endocrinienne et les indicateurs spécifiques au diabète ont été testés au départ, à 4, 8, 12, 16, 20, 24, 36 et 48 semaines et à des moments précis par la suite, et la glycémie a été mesurée 24 heures sur 24 à l'aide d'un système de surveillance continue du glucose (CGM). Au cours de la période de suivi, les greffons ont été bien tolérés, sans formation de tumeur ni événements indésirables graves liés au greffon.

Trois principaux résultats cliniques, à savoir les indices glycémiques, la réduction de l’insuline exogène et les taux circulants de peptide C/insuline à jeun et postprandiaux, ont été surveillés pendant 116 semaines de suivi. Dès la deuxième semaine après la transplantation, des changements significatifs dans le contrôle de la glycémie des patients ont été observés. La variabilité du glucose a été réduite après la chirurgie, comme en témoignent les concentrations stables de glucose sanguin à jeun et les réductions significatives des concentrations de glucose sanguin postprandiales. Notamment, les besoins en insuline ont progressivement diminué et ont été complètement arrêtés à la fin de la semaine 11. Les agents hypoglycémiants oraux ont été réduits progressivement à partir de la semaine 44 et arrêtés à la semaine 48 (acarbose) et à la semaine 56 (metformine). Les niveaux moyens de peptide C à jeun ont été multipliés par 3 après la chirurgie par rapport aux niveaux préopératoires.

Il est important de noter qu’aucun épisode d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie sévère n’a été observé pendant toute la période de suivi de 116 semaines après l’opération.

Perspectives d'avenir

Dans l’ensemble, les chercheurs rapportent la première utilisation d’îlots E autologues pour traiter les patients atteints de diabète de type 2 dont la fonction des îlots est altérée. Le tissu des îlots extrait des cellules souches embryonnaires humaines (hPSC) ou des cellules souches encéphaliques (EnSC) constitue une nouvelle source sans précédent pour la thérapie de remplacement tissulaire. Les EnSC ne sont pas tumorigènes in vivo et présentent les avantages d'une spécificité endodermique et d'un développement plus proche de la lignée pancréatique, ce qui peut permettre une régénération efficace et à grande échelle des tissus des îlots.

Deuxièmement, l’étude a sélectionné des patients atteints de diabète de type 2 plutôt que de diabète de type 1, ce qui a non seulement exclu l’interférence des maladies auto-immunes sur la transplantation d’îlots E et l’évaluation fonctionnelle, mais a également élargi la portée des indications pour la transplantation d’îlots.

Une limitation de cette étude est que la possibilité que les îlots endogènes résiduels aient amélioré leur fonctionnalité après la chirurgie ne peut être complètement exclue. Par conséquent, des essais futurs avec des échantillons plus grands et davantage de patients atteints de diabète de type 1 et de perte complète des cellules β pancréatiques sont nécessaires.

Des recherches futures sont également nécessaires pour aborder la pharmacodynamique des îlots dérivés de cellules souches en tant que médicaments, appliquer la transplantation d'îlots dérivés de cellules souches à d'autres sous-types de diabète et générer un « tissu d'îlots universel » qui ne nécessite pas d'immunosuppression en tant que produit prêt à l'emploi pour traiter le diabète.