La génération post-90 réécrit les manuels scolaires ! Rafraîchir notre compréhension de la fonction des protéines du cerveau humain

En regardant la lettre de refus dans sa boîte aux lettres, Sun Chao est resté stupéfait pendant plusieurs secondes. Ceci est une lettre de rejet de Science. Dans la pièce jointe, trois évaluateurs ont fait l'éloge unanime : « C'est une étude incroyable, et il est prévisible qu'elle aura un impact considérable après sa publication. » Cependant, le département éditorial n'a pas adopté les avis des évaluateurs et a plutôt conclu que l'article devait être rejeté pour publication. Face à des attitudes diamétralement opposées, l'équipe de Sun Chao a écrit un deuxième courriel pour demander à la rédaction du magazine la possibilité d'effectuer des révisions. Cette fois, la rédaction a donné son accord. Après seulement une révision et une évaluation, cette recherche, qui avait été rejetée, a été publiée avec succès à une « vitesse miraculeuse » en mai de cette année. C'est également la première fois que Sun Chao, 32 ans, publie un article dans Science en tant que premier auteur. « Si vous posez une question supplémentaire lors de la soumission d’un article, peut-être qu’il y aura un tournant. » Sun Chao, qui est désormais chercheur indépendant à l'Institut de neurosciences translationnelles de l'Université d'Aarhus au Danemark, a déclaré avec émotion.

Sun Chao a publié un article scientifique en tant que premier auteur

Une découverte qui « réécrit les manuels scolaires »

Cette recherche, publiée dans Science, provient de l'Institut de recherche sur le cerveau de la célèbre « usine à prix Nobel » - l'Institut Max Planck (MPI) en Allemagne. Le cerveau est la partie la plus avancée du système nerveux humain et également l’instrument le plus complexe et le plus sophistiqué. L’objet de recherche de Sun Chao est le « soldat nettoyeur » le plus discret du système d’exploitation du cerveau : le protéasome. Le cerveau humain possède plus de 100 000 milliards de synapses. Ces connexions synaptiques définissent les circuits neuronaux et stockent des informations tout au long de la vie. Cependant, la « durée de vie » moyenne des protéines, principales molécules fonctionnelles au sein des synapses, n’est que d’une semaine. Le protéasome, le « soldat nettoyeur », est responsable de l'élimination des vieilles protéines. On pense généralement que le protéasome est composé de deux complexes, 19S et 20S, qui apparaissent par paires et fonctionnent simultanément : le premier est responsable du « commandement » et de la reconnaissance des anciennes protéines ; ce dernier est responsable de « l'exécution » et de la décomposition des anciennes protéines. Cependant, l'équipe de l'Institut Max Planck où Sun Chao a travaillé pendant sa période postdoctorale a découvert que les deux composants du protéasome ne correspondent pas un à un dans les synapses cérébrales, que le complexe régulateur 19S est deux fois plus nombreux que le complexe régulateur 20S et que 70 % des complexes régulateurs 19S sont dans un état libre et indépendant. Il est important de noter que le complexe régulateur 19S libre semble interagir avec de nombreuses protéines synaptiques, y compris celles impliquées dans la libération et la détection des neurotransmetteurs, régulant ainsi la transmission et le stockage des informations au niveau des synapses. Cela signifie que la machinerie protéique complexe s'est peut-être adaptée aux besoins subcellulaires et au « clair de lune » pour assumer des fonctions alternatives. Cette recherche a mis à jour notre compréhension de la fonction des protéines synaptiques dans une nouvelle dimension et sera plus utile dans le traitement des maladies neurologiques causées par un dysfonctionnement synaptique, telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. On peut dire qu’il s’agit d’une découverte qui réécrit les manuels scolaires. « Nous sommes très confiants dans notre travail, donc lorsque nous avons reçu la lettre de refus, nous nous sommes sentis plus confus que déçus. » Sun Chao a émis l'hypothèse que, comme l'avaient commenté les examinateurs, cette recherche avait peut-être des impacts prévisibles de grande portée, de sorte que le département éditorial de Science a directement rejeté le manuscrit lorsqu'il n'y avait pas assez de temps pour terminer l'expérience. En tant que contributeur, Sun Chao est bien conscient de l’inégalité naturelle entre lui-même et les meilleures revues. Il a déclaré : « Pour les revues de premier plan comme Nature et Science, si vous manquez accidentellement un article, ce n’est pas une grande perte ; mais pour les contributeurs, c’est une opportunité importante pour laquelle il faut se battre. »

Trouvez le bon marteau pour enfoncer le clou

Sun Chao a déclaré que la plus grande difficulté dans la recherche dans le domaine biologique est d'avoir à la fois le « marteau » et le « clou », c'est-à-dire l'adaptation des méthodes et des problèmes. Il a utilisé une analogie : « Un scientifique qui fait de la recherche méthodologique, c'est comme tenir un marteau mais ne pas savoir sur quel clou enfoncer ; un scientifique qui fait de la recherche biologique, c'est comme trouver le clou mais ne pas savoir sur quel marteau enfoncer. » Prenons comme exemple cette dernière étude publiée dans Science : peu d'études ont été menées sur le phénomène du « travail à temps partiel » du protéasome dans le passé. La raison est que ces « soldats nettoyeurs » sont trop petits pour être observés à l’aide de méthodes conventionnelles. S'il existe une technologie d'observation capable d'atteindre un grossissement presque infini, nous pouvons clairement voir qu'il y a des dizaines de milliards de cellules nerveuses dans le cerveau, des centaines de synapses sur chaque cellule nerveuse, des centaines ou des milliers de protéines sur chaque synapse, et les « soldats nettoyeurs » protéasomes 19S et 20S font la navette entre ces protéines.

Cette technologie magique est exactement le « marteau » utilisé par Sun Chao dans cette recherche : la technologie d'imagerie DNA-PAINT. Cette technologie, développée par l’Institut Max Planck de biochimie, est une extension de la microscopie à fluorescence à super-résolution. Au lieu d’identifier les protéines à l’aide de molécules fluorescentes traditionnelles, il marque directement les séquences d’ADN des protéines pour obtenir des images haute fidélité avec une résolution nanométrique. En 2014, la microscopie à fluorescence à super-résolution a remporté le prix Nobel de chimie. Lors de la cérémonie d'annonce du prix cette année-là, Sven Lidin, alors président du comité du prix Nobel de chimie, s'est arraché une mèche de cheveux pour expliquer cette avancée à tout le monde. Le diamètre d’un cheveu humain est d’environ 100 microns, ce qui peut être facilement observé avec un microscope optique traditionnel ; mais le diamètre d'une bactérie n'est que d'environ 200 nanomètres, ce qui dépasse la limite d'un microscope optique traditionnel. La technologie de microscopie à fluorescence à super-résolution développée par trois scientifiques, dont le professeur Stefan W. Hell de l'Institut Max Planck, a dépassé les limites des microscopes optiques traditionnels et a fait entrer les observations du monde microscopique dans l'ère nano.

« Si le seuil technique d’une recherche est relativement élevé, le risque d’être préempté sera relativement faible », conclut Sun Chao. Il a fallu neuf ans à son équipe depuis la première exposition à la technologie d’imagerie DNA-PAINT jusqu’à la publication des résultats d’observation dans Science. Si les « clous » des biologistes et les « marteaux » des méthodologistes unissent leurs forces, cela conduira-t-il à une plus grande efficacité ? C’est vrai en théorie, mais dans la pratique, une telle coopération est difficile à réaliser. Sun Chao a expliqué : « Les différents domaines de travail ont des préoccupations différentes, et il est difficile de trouver un problème de recherche qui corresponde aux intérêts communs des méthodologistes et des biologistes. » « Pour un biologiste, il est plus important de trouver un problème de recherche qui vous intéresse, puis de trouver une méthode appropriée pour le résoudre. » Selon Erin Schuman, auteure correspondante de cette étude, fondatrice et directrice de l'Institut Max Planck pour la recherche sur le cerveau, la logique consistant à « trouver le bon clou pour fabriquer un marteau » est plus adaptée aux biologistes. En mars de cette année, Erin a remporté le Brain Prize, connu sous le nom de prix Nobel en neurosciences, qui est également l’une des plus hautes distinctions dans le domaine. En réponse à des questions d'intérêt de longue date, le laboratoire d'Erin Schuman a développé de nouveaux outils, les technologies BONCAT et FUNCAT, qui permettent l'étiquetage, la purification, l'identification et la visualisation de protéines nouvellement synthétisées dans les neurones et autres cellules. « Vous ne comprenez peut-être pas cette méthode pour le moment, mais vous devez l’apprendre, la maîtriser ou trouver l’aide adéquate jusqu’à ce que vous puissiez résoudre le problème. » Erin a ajouté : « Plus important encore, ne laissez pas la technologie existante limiter votre imagination face à un problème. »

Santé à un nouveau départ

« Bravo ! Nous avons enfin soumis notre article pour fêter ça. » Après chaque soumission, la directrice Erin Schuman offrait aux membres du laboratoire une boisson à ses frais. C’est devenu une tradition à l’Institut Max Planck de recherche sur le cerveau. Les alcools forts sont les préférés d'Erin. Un verre de tequila à 40-50 degrés suffit à détendre les nerfs tendus pendant la recherche. Lorsque le dernier article a été publié, Erin a emmené l'équipe dans un restaurant du Sichuan à Francfort pour célébrer. Il n'y avait pas d'alcool fort dans le restaurant, ils ont donc dû utiliser de la bière à la place. En août dernier, l’équipe de Sun Chao a soumis un article à Science. Au moment de lever son verre pour célébrer l'événement, Sun Chao a eu un pressentiment de séparation : il s'agissait de sa dernière recherche à l'Institut Max Planck, et la soumission de l'article signifiait que son voyage postdoctoral de cinq ans était sur le point de prendre fin.

En mars de cette année, Sun Chao a officiellement commencé la phase PI à l'Université d'Aarhus au Danemark. « C’est comme obtenir son permis de conduire et devoir ensuite prendre la route seul. » Lorsqu'il a commencé à travailler, Sun Chao était occupé à se familiariser avec le nouvel environnement et à mettre en place un laboratoire. Pendant un certain temps, il n’a pas pu faire d’expériences ni traiter de données. Il a ri et a dit qu’il avait « l’impression de faire un travail complètement différent ». L'Institut de neurosciences translationnelles de l'Université d'Aarhus, où travaille Sun Chao, a une longue histoire de recherche en neurosciences. En 1997, le biochimiste Jens Christian Skou de l'Université d'Aarhus a reçu le prix Nobel de chimie pour la première découverte de la « pompe à sodium ». Pour Sun Chao, un autre attrait de l’Université d’Aarhus est son financement abondant. La recherche biologique a des exigences très élevées en matière d’instruments et d’équipements. Un microscope à fluorescence super-résolution Abbelight SAFe 360 ​​vaut 4 millions de RMB. À l'Institut de neurosciences translationnelles, Sun Chao disposait d'un capital de démarrage de plus de 10 millions de RMB, donc recruter du personnel n'était pas un problème. Lors du recrutement de ses partenaires, Sun Chao accorde une importance primordiale à l'initiative des chercheurs : « Je souhaite créer au sein du laboratoire un environnement de recherche scientifique libre, où les membres de l'équipe peuvent prendre l'initiative de trouver des problématiques de recherche intéressantes et organiser leur temps et leur énergie de manière autonome. J'accueille également avec plaisir les doctorants et postdoctorants chinois dans mon laboratoire. » Ce concept coïncide avec le « principe de Harnack » défendu par l’Institut Max Planck. Ce principe a été proposé par Adolph von Harnack, le premier président de la Société Kaiser Wilhelm, fondée en 1911, prédécesseur de l'Institut Max Planck, et est appliqué avec succès depuis plus de cent ans. Son cœur est axé sur les personnes, permettant aux meilleurs candidats de choisir de manière indépendante des sujets de recherche et d’utiliser librement les ressources de recherche. Aujourd'hui, le nouveau laboratoire de Sun Chao prend progressivement de l'ampleur. Ce jeune chercheur principal de 32 ans est également entré dans une nouvelle étape de la recherche scientifique. « L'adieu signifie un nouveau départ », a-t-il un jour cité le poème d'Eliot sur les réseaux sociaux : « Nous continuerons à explorer, et à la fin de l'exploration, nous arriverons à l'endroit où nous sommes partis. »