Pourquoi certaines personnes qui fument beaucoup ne développent-elles pas de cancer du poumon, alors que d’autres qui ne fument jamais en développent ?

Si le cancer du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé était considéré comme une catégorie de maladie, il se classerait au septième rang parmi les causes les plus courantes de décès par cancer et au onzième ou douzième rang parmi les cancers les plus courants.

Par Geoffrey Kabat

Compilation | Crécerelle

Le cancer du poumon est le deuxième cancer le plus fréquent au monde. Rien qu’en 2020, 1,8 million de patients atteints d’un cancer du poumon sont décédés et 2,2 millions de nouveaux cas ont été confirmés. Dans le même temps, le cancer du poumon est le cancer le plus courant dont les causes principales sont connues et qui peut être évité. Malgré cela, certains mystères sur les causes du cancer du poumon n’ont pas encore été résolus. Pourquoi certains gros fumeurs parviennent-ils à éviter le cancer du poumon ? Pourquoi certaines personnes qui ne fument jamais développent-elles malheureusement un cancer du poumon ?

Une étude publiée dans Nature Genetics en avril de cette année a révélé que l'ADN de certains fumeurs semble s'être « adapté » aux substances cancérigènes présentes dans les cigarettes, ce qui permet d'éviter les mutations dangereuses causant le cancer. [1]

« Un tabagisme plus important ne correspond pas à une charge de mutation plus élevée », ont déclaré les auteurs de l'étude, de l'Albert Einstein College of Medicine de New York. Nos données suggèrent que certains gros fumeurs survivent longtemps car leur organisme est capable de supprimer l'accumulation de mutations. Ces personnes devraient posséder des systèmes de réparation de l'ADN très efficaces ou être capables de détoxifier les substances qui pénètrent dans l'organisme pendant le tabagisme.

Cette explication peut répondre à la première question, mais la seconde reste sans réponse : pourquoi des dizaines de milliers de personnes n’ayant jamais fumé sont-elles diagnostiquées d’un cancer du poumon chaque année dans le monde ?

Cancer du poumon chez les non-fumeurs

En Occident, le tabagisme peut expliquer 80 à 90 % des causes du cancer du poumon. Bien que cela soit peu probable, la grande majorité des cancers du poumon dans les pays à revenu élevé pourraient être évités si tous les fumeurs abandonnaient cette habitude. Deux autres cancers courants dont les causes principales sont connues sont le cancer de la peau et le cancer du col de l’utérus. Le responsable de ce dernier est le virus du papillome humain (VPH), le cancer du col de l’utérus est donc presque entièrement évitable grâce à la vaccination.

Mais le cancer du poumon est différent. Les caractéristiques épidémiologiques, cliniques et biologiques du cancer du poumon varient considérablement selon les régions du monde. Aux États-Unis, on compte près de 240 000 diagnostics et 130 000 décès chaque année, et l’incidence du cancer du poumon chez les hommes et les femmes est à peu près la même et les deux sont en déclin. En Chine, l’incidence du cancer du poumon augmente chez les deux sexes, et l’incidence du cancer du poumon chez les hommes est environ deux fois plus élevée que chez les femmes.

Dans les pays occidentaux, la plupart des cancers du poumon sont liés au tabagisme. Cependant, on estime qu’environ 15 % des hommes et 53 % des femmes atteints d’un cancer du poumon dans le monde n’ont jamais fumé.

Figure 1. Radiographies thoraciques de six patients non-fumeurs atteints d'un cancer du poumon, avec l'emplacement du tissu cancéreux marqué en rouge.丨Source de l'image : The Guardian

Le cancer du poumon chez les non-fumeurs est souvent classé comme adénocarcinome, une tumeur maligne formée par la cancérisation du tissu glandulaire. Elle peut survenir dans les poumons, les seins, la prostate, le côlon et d’autres parties du corps, et est principalement observée chez les femmes et les Asiatiques de l’Est. En revanche, les types de cancer du poumon les plus courants chez les fumeurs sont le carcinome épidermoïde et le carcinome à petites cellules. La première est une tumeur maligne formée par la transformation cancéreuse de cellules épithéliales squameuses, comme le cancer de la peau, et la seconde est nommée ainsi parce que les cellules cancéreuses semblent petites et rondes au microscope.

Si le cancer du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé est considéré comme une catégorie de maladie (LCINS), il se classe au septième rang parmi les causes les plus courantes de décès par cancer et au 11e ou 12e rang parmi les cancers les plus courants.

Depuis plus de quatre décennies, les scientifiques recherchent des facteurs de risque environnementaux qui pourraient expliquer comment les personnes n’ayant jamais fumé développent un cancer du poumon. Les facteurs potentiels comprennent le tabagisme passif, l’exposition au radon à l’intérieur des habitations, l’exposition aux fumées de cuisine provenant de la combustion du charbon ou d’autres combustibles (en particulier dans les pays à faible revenu), divers polluants atmosphériques, une maladie pulmonaire préexistante, des facteurs hormonaux et reproductifs (qui peuvent expliquer pourquoi les femmes qui n’ont jamais fumé ont une incidence plus élevée de cancer du poumon) et une susceptibilité génétique. D’autres facteurs de risque potentiels incluent l’amiante et les virus cancérigènes.

Bien que de nombreuses études aient examiné ces facteurs, leurs effets semblent être relativement faibles et peu susceptibles d’expliquer la majorité des cas.

Environnement et génétique

Une étude épidémiologique de 2012 sur le cancer du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé a conclu : « Néanmoins, la majorité des cas de cancer du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé ne peuvent pas être définitivement liés à des facteurs de risque environnementaux connus, ce qui suggère que davantage de recherches épidémiologiques dans ce domaine sont nécessaires de toute urgence. » [2]

Bien que des facteurs de risque environnementaux convaincants n’aient pas encore été trouvés, certaines études nous ont apporté de nouvelles perspectives avec une valeur d’application clinique potentielle, principalement en examinant les marqueurs moléculaires et les études sur les mutations qui stimulent le développement des tumeurs. Des preuves ont montré que le « cancer du poumon chez les non-fumeurs » est une maladie aux caractéristiques moléculaires et génétiques uniques .

Les mutagènes chimiques sont une classe de produits chimiques qui agissent sur l’ADN, modifiant sa structure et provoquant des mutations génétiques. Le cancer est généralement causé par des mutagènes se liant à des gènes importants de l’ADN, notamment des gènes suppresseurs de tumeurs, des oncogènes et des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN. Si les dommages à l'ADN ne sont pas réparés, le matériel génétique sera modifié de manière permanente et la cellule continuera à se diviser, formant un clone - un groupe de cellules avec le même matériel génétique, puis se développera en une tumeur à part entière, qui est cliniquement reconnue comme une tumeur. La fumée de tabac contient plus de 60 mutagènes qui se lient à l’ADN et introduisent des modifications chimiques, formant un génome de cancer du poumon avec une empreinte mutationnelle spécifique .

Cependant, quelle(s) mutation(s) spécifique(s) pourraient expliquer le fort effet cancérigène du tabagisme ? Trouver la réponse n’est pas facile. L’étude récente de l’Albert Einstein College of Medicine mentionnée au début de cet article [1] a utilisé une nouvelle approche pour identifier les cellules précurseurs d’un type de cellule susceptible de développer un cancer du poumon (c’est-à-dire les cellules épithéliales basales).

Les chercheurs ont examiné le tissu pulmonaire normal de 14 non-fumeurs et de 19 fumeurs. Parmi eux, seulement 1 non-fumeur sur 14 a développé un cancer du poumon, tandis que 13 fumeurs sur 19 ont développé un cancer du poumon. Le nombre de mutations augmente avec l’âge, tant chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Chez les fumeurs, le nombre de mutations augmente avec la dose cumulée de tabac (sur la base des propres déclarations des fumeurs), mais chez les gros fumeurs ayant une dose cumulée de tabac de plus de 23 paquets-années, le nombre de mutations n'augmente plus . Cependant, il n'y avait pas de différence significative dans le nombre de mutations dans le tissu pulmonaire normal des non-fumeurs - à la fois ceux qui n'ont pas développé de cancer du poumon et ceux qui en ont développé - c'est-à-dire que le non-fumeur qui a développé un cancer n'avait pas plus de mutations que les autres. (Note du traducteur : L'unité de dosage du tabac est le « paquet-année ». 1 paquet-année est défini comme fumer 20 cigarettes (un paquet) par jour pendant 1 an, ce qui équivaut à fumer 1 cigarette par jour pendant 20 ans)

Il convient de mentionner que parmi les fumeurs, il n’y avait aucune différence dans le nombre de mutations dans le tissu pulmonaire normal, qu’ils soient atteints ou non d’un cancer du poumon. Nous ne savons donc toujours pas exactement quelles mutations liées au tabagisme déterminent qui est atteint d’un cancer du poumon. De plus, la susceptibilité génétique doit également jouer un rôle important, car la plupart des fumeurs ne développent pas de cancer du poumon.

Pourquoi les Asiatiques sont-ils plus vulnérables ?

Il est reconnu depuis longtemps que l’épidémiologie du cancer du poumon en Asie est différente de celle observée en Occident. Le taux de tabagisme chez les femmes asiatiques est bien inférieur à celui des hommes asiatiques, et le cancer du poumon chez les femmes est souvent un adénocarcinome qui survient à la périphérie des poumons, par opposition au carcinome épidermoïde et au carcinome à petites cellules qui surviennent dans les bronches principales.

Ainsi, le cancer du poumon qui survient chez les fumeurs et le cancer du poumon qui survient chez les non-fumeurs, en particulier les femmes d’Asie de l’Est, semblent avoir deux caractéristiques complètement opposées. Chez les fumeurs, nous avons découvert un puissant cancérigène, mais la manière exacte dont il provoque le cancer n’est pas encore claire. Chez les non-fumeurs, dans la plupart des cas, nous pouvons trouver des mutations qui entraînent le cancer (Remarque : les mutations motrices sont des changements dans le matériel génétique qui conduisent à l'apparition et au développement du cancer), mais les preuves de facteurs environnementaux sont soit inexistantes, soit très faibles.

Figure 2 Pourcentage de personnes n’ayant jamais fumé qui développent un cancer du poumon à différents moments. [3]

D’autres études ont révélé de nombreuses différences surprenantes dans les marqueurs génomiques et les mutations motrices entre le cancer du poumon chez les fumeurs et le cancer du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé. [4] Par exemple, les mutations du gène suppresseur de tumeur TP53 sont plus fréquentes dans le cancer du poumon chez les fumeurs ; les mutations de l’oncogène KRAS sont fréquentes dans le cancer du poumon chez les fumeurs mais rares dans le cancer du poumon chez les « non-fumeurs » (43 % contre 0 %). En revanche, les mutations de l’EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) sont fréquentes chez les personnes n’ayant jamais fumé de cancer du poumon, mais rares chez les personnes ayant fumé de cancer du poumon (54 % contre 16 % dans une étude de grande envergure).

De plus, certaines études utilisant la technologie de séquençage de nouvelle génération [4] ont montré que le nombre total de mutations impliquant des régions codantes de protéines chez les fumeurs est significativement plus élevé que chez les non-fumeurs (médiane 209 contre 18), ce qui signifie que l'incidence des mutations chez les non-fumeurs est inférieure de 90 %.

Dans l’ensemble, moins de changements génétiques ont été observés dans les cancers du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé. Ce fait signifie que la plupart de ces mutations peuvent être impliquées dans le développement du cancer. Pour cette raison, les chercheurs pensent que le cancer du poumon chez les non-fumeurs peut fournir « un ensemble relativement enrichi et facilement identifiable de mutations motrices du cancer du poumon ».

Dans différentes populations et régions géographiques, les chercheurs ont systématiquement constaté que les mutations de l’EGFR sont plus fréquemment retrouvées dans le cancer du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé [4]. L'EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique) est un récepteur du facteur de croissance épidermique, qui est également une tyrosine kinase (TK), il est donc également abrégé en EGFR-TK. L'EGFR normal ne sera activé qu'après liaison au facteur de croissance épidermique (EGF), tandis que l'EGFR avec des mutations activatrices n'a pas besoin de se lier au facteur de croissance épidermique et peut rester dans un état activé. Les chercheurs ont mené de nombreux essais cliniques randomisés pour comparer les effets de divers inhibiteurs de l’EGFR-TK en tant que médicaments de chimiothérapie. Grâce à des essais cliniques sur des patients porteurs de mutations EGFR-TK, les scientifiques ont établi que les inhibiteurs peuvent être utilisés comme traitement standard de première intention pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé qui sont positifs pour les mutations EGFR-TK. Le nom de ce médicament est erlotinib (nom commercial Tarceva). Les patients porteurs de mutations EGFR-TK ont environ 60 % de chances de répondre à l’erlotinib.

Deux chercheurs impliqués dans le traitement du cancer du poumon chez les non-fumeurs ont écrit dans la conclusion de leur article : « Avec le développement de la technologie de séquençage et la réduction de son coût, dans un avenir proche, nous serons en mesure de traiter le cancer du poumon avancé chez les non-fumeurs principalement avec une thérapie moléculaire ciblée et d'obtenir un contrôle à long terme de ce type de cancer du poumon, tout comme nous le faisons pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST). »[4]

Malgré ces avancées, nous soulignons que le paysage mutationnel du cancer du poumon est complexe et que ces cancers ont le potentiel de développer une résistance aux traitements de première intention. Il reste donc encore beaucoup de travail à accomplir en se concentrant sur de nouvelles thérapies ciblées, des combinaisons multi-médicaments et l’immunothérapie en tant que compléments.

Points clés de la recherche sur le cancer du poumon

Premièrement, les études épidémiologiques sur des facteurs difficiles à mesurer ou subtils, comme le tabagisme passif, le radon et l’amiante, devraient se concentrer sur des personnes fiables qui n’ont jamais fumé. Étant donné que le tabagisme constitue effectivement un facteur de risque important de cancer du poumon, le risque de cancer du poumon causé par le tabagisme est beaucoup plus élevé que celui causé par l’amiante.

Étant donné que nous en savons si peu sur les causes du cancer du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé, il existe peut-être une tendance à surestimer les associations entre les facteurs de risque potentiels qui ont été étudiés et à surestimer leur importance, plutôt que de reconnaître que les résultats de ces études sont peu susceptibles d’expliquer la majorité des cancers du poumon chez les personnes n’ayant jamais fumé.

Concernant le tabagisme passif, une étude française [5] a examiné les principales mutations associées au cancer du poumon chez les non-fumeurs et les fumeurs et n’a pas trouvé d’association claire entre le tabagisme passif et un « spectre de signature mutationnelle de type fumeur » chez les patients atteints de cancer du poumon qui n’avaient jamais fumé de leur vie. Ils ont donc conclu que le tabagisme passif seul ne semble pas suffisant pour déterminer une signature mutationnelle somatique du cancer du poumon.

Deuxièmement, caractériser les similitudes et les différences dans les mécanismes de transformation maligne du cancer du poumon chez les fumeurs et les non-fumeurs aidera à comprendre le processus de transformation maligne et le mécanisme d’évolution du cancer. Certaines mutations ne coexistent pas, une propriété qui suggère fortement que les anciens fumeurs et les non-fumeurs ont des voies génétiques différentes pour le cancer du poumon.

Troisièmement, la difficulté d’identifier la cause principale du cancer du poumon chez les non-fumeurs nous rappelle que pour de nombreux types de cancer, malgré cinquante années d’études épidémiologiques, nous n’avons pas encore identifié les causes de nombreux cancers courants, ce qui signifie que nous ne pouvons pas encore prévenir ces cancers. Y compris le cancer colorectal, le cancer du sein, le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, le cancer du cerveau, la leucémie, etc.

Cela montre à quel point il est difficile de trouver avec précision la cause externe du cancer. Cependant, nous avons constaté que le tabagisme est la cause du cancer du poumon et que l’infection par le virus du papillome humain est la cause du cancer du col de l’utérus, qui sont des exceptions qui méritent d’être mentionnées.

Autrement dit, nous constatons que l’identification des mutations motrices qui entraînent des cancers spécifiques peut nous conduire à développer des thérapies ciblées efficaces qui peuvent prolonger considérablement la survie des patients. Ces thérapies représentent des avancées attendues depuis longtemps dans le traitement des cancers graves. Ces avancées étaient indépendantes de l’identification des causes du cancer.

Références

[1] Huang, Z., Sun, S., Lee, M., Maslov, AY, Shi, M., Waldman, S., Marsh, A., Siddiqui, T., Dong, X., Peter, Y., Sadoughi, A., Shah, C., Ye, K., Spivack, SD, et Vijg, J. (2022). Analyse unicellulaire des mutations somatiques dans les cellules épithéliales bronchiques humaines en relation avec le vieillissement et le tabagisme. Génétique de la nature, 54(4), 492–498. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

[2] McCarthy, WJ, Meza, R., Jeon, J., et Moolgavkar, SH (2012). Chapitre 6 : Cancer du poumon chez les non-fumeurs : épidémiologie et modèles de prédiction des risques. Analyse des risques : une publication officielle de la Society for Risk Analysis, 32 Suppl 1(Suppl 1), S69–S84. https://doi.org/10.1111/j.1539-6924.2012.01768.x

[3] Ou, SH, Ziogas, A. et Zell, JA (2009). L’origine ethnique asiatique est un facteur pronostique favorable pour la survie globale dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et est indépendante du statut tabagique. Journal d'oncologie thoracique : publication officielle de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon, 4(9), 1083–1093. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3181b27b15

[4] Subramanian, J. et Govindan, R. (2013). Profil moléculaire du cancer du poumon chez les non-fumeurs. Suppléments EJC : EJC : journal officiel de l'EORTC, Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer ... [et al.], 11(2), 248–253. https://doi.org/10.1016/j.ejcsup.2013.07.004

[5] Couraud, S., Debieuvre, D., Moreau, L., Dumont, P., Margery, J., Quoix, E., Duvert, B., Cellerin, L., Baize, N., Taviot, B., Coudurier, M., Cadranel, J., Missy, P., Morin, F., Mornex, JF, Zalcman, G., Souquet, PJ, & Chercheurs de l’étude BioCAST/IFCT-1002 (2015). Aucun impact du tabagisme passif sur le profil somatique des cancers du poumon chez les non-fumeurs. La revue européenne de pneumologie, 45(5), 1415–1425. https://doi.org/10.1183/09031936.00097314

[6] Couraud, S., Zalcman, G., Milleron, B., Morin, F. et Souquet, PJ (2012). Cancer du poumon chez les non-fumeurs – une revue de la littérature. Revue européenne du cancer (Oxford, Angleterre : 1990), 48(9), 1299–1311. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.03.007

Compilé à partir de
https://geneticliteracyproject.org/2022/06/14/unraveling-the-mystery-of-who-gets-lung-cancer-and-why/#

Conseils spéciaux

1. Accédez à la « Colonne en vedette » en bas du menu du compte public WeChat « Fanpu » pour lire une série d'articles de vulgarisation scientifique sur différents sujets.

2. « Fanpu » offre la fonction de recherche d'articles par mois. Suivez le compte officiel et répondez avec l'année à quatre chiffres + le mois, comme « 1903 », pour obtenir l'index des articles de mars 2019, et ainsi de suite.

Déclaration de droits d'auteur : Les particuliers sont invités à transmettre cet article, mais aucun média ou organisation n'est autorisé à le réimprimer ou à en extraire des extraits sans autorisation. Pour obtenir une autorisation de réimpression, veuillez contacter les coulisses du compte public WeChat « Fanpu ».