Comment traiter les maladies auto-immunes, comme la dermatite atopique ?

J’ai rencontré une fille qui souffrait de dermatite atopique sévère. Elle a déclaré qu’elle avait des lésions cutanées et une pigmentation sur de nombreuses parties de son corps. Récemment, elle a rencontré un garçon pour qui elle avait le béguin, mais à cause des cicatrices sur son corps, elle n'a pas osé lui faire face. Elle a même l’impression qu’elle portera ce fardeau pour le reste de sa vie et qu’elle ne sera jamais heureuse.

En fait, je pense que nous ne devrions pas être si pessimistes, car de nouvelles technologies émergent constamment, qui peuvent aider à résoudre le problème de la dermatite atopique. Aujourd’hui, parlons de la façon de traiter les maladies auto-immunes ?

01. Cellules immunitaires chimériques pour le traitement des maladies auto-immunes

Prenons l’exemple de 2024. Si vous avez prêté attention aux progrès technologiques, vous constaterez également l’application accélérée des nouvelles technologies.

Quelle est la technologie la plus remarquable en 2024 ? Les gens dans différents domaines ont des centres d’intérêt différents. Il est intéressant de noter que les principales revues Nature et Science ont toutes deux le même point de vue sur la même question scientifique dans leurs dix meilleurs articles scientifiques annuels, à savoir l’utilisation de cellules immunitaires chimériques pour traiter les maladies auto-immunes [1,2]. Les maladies auto-immunes s’accompagnent souvent de multiples maladies coexistantes. L’émergence de nouvelles thérapies biologiques a apporté un nouvel espoir pour le traitement de ces maladies complexes.

Les dix principaux articles de Nature et Science portent tous sur la thérapie par cellules immunitaires chimériques

Actuellement, de nombreuses sociétés pharmaceutiques innovantes ont émergé en Chine, développant divers médicaments ciblant les facteurs pathogènes des maladies auto-immunes, comme le scipitobazumab ciblant l'IL-4 (utilisé pour traiter la dermatite atopique, la sinusite chronique avec polypes nasaux) ; rilonacept ciblant l’IL-1 (utilisé pour traiter le syndrome périodique juvénile associé à la cryopyrine) ; et le célécoxib ciblant l’IL-17 (utilisé pour traiter le psoriasis), etc.

Cette fois, Nature et Science Top Ten ont tous deux donné la priorité à l'immunothérapie chimérique pour l'utilisation des maladies auto-immunes, ce qui pourrait être une nouvelle possibilité pour les maladies auto-immunes telles que la dermatite atopique.

02. Maladie auto-immune, « auto-attaque » du système immunitaire

Dans la série télévisée « Wulin Wai Zhuan », le merveilleux débat entre Xiucai et Ji Wuming a conduit Ji Wuming au paradoxe du « je me tue ». Depuis lors, « I x myself » est devenu un mème classique et a été largement diffusé dans de nombreux barrages et chats. La maladie auto-immune est le véritable « moi x moi-même ». Le système immunitaire humain est un puissant gardien. Il peut non seulement résister aux micro-organismes étrangers nocifs tels que les bactéries et les virus, mais également éliminer ses propres lésions nocives, telles que l'inflammation, les cellules mutées, etc. Cependant, chez les patients atteints de maladies auto-immunes, le système immunitaire ne parvient pas à faire la distinction entre ami et ennemi et dirige plutôt ses attaques contre lui-même.

Parmi les nombreuses maladies auto-immunes, les maladies inflammatoires de type 2 sont les plus courantes et les plus complexes, couvrant une variété de maladies telles que la dermatite atopique, la rhinite allergique, l'asthme, les allergies alimentaires, etc. Ensuite, nous prendrons la dermatite atopique, qui est relativement mature et a une chaîne logique claire, comme exemple pour voir comment les scientifiques et les médecins résolvent le problème de l'auto-immunité.

03. Qu’est-ce que la dermatite atopique ?

La dermatite atopique (DA) est une inflammation chronique de la peau. Contrairement à d’autres dermatites, il s’agit d’une maladie auto-immune. Étant donné que les cellules immunitaires du corps produisent des réponses anormales persistantes aux barrières cutanées endommagées, des symptômes de dermatite difficiles à guérir apparaissent. De plus, la dermatite atopique provoque souvent une rhinite, de l’asthme et d’autres maladies, qui peuvent être décrites comme « une maladie causant plusieurs maladies ». Il est donc urgent de trouver des méthodes d’adaptation efficaces.

Alors, comment traiter la maladie auto-immune – la dermatite atopique ? Parlons-en ci-dessous.

04. Méthode simple et grossière : supprimer l'immunité

Tout d’abord, un début simple et grossier : supprimer l’immunité. Étant donné qu’un grand nombre de personnes souffrent de dermatite atopique, des recherches sur ce sujet ont été lancées très tôt. Les chercheurs ont découvert que la dermatite atopique est étroitement liée à l’immunité. Ils ont donc choisi une méthode apparemment simple et directe en clinique : la suppression de l’immunité. Après tout, l’immunité joue un rôle clé dans l’apparition de la dermatite atopique, et la suppression de l’immunité peut en effet soulager les symptômes de la dermatite. Mais bientôt, des problèmes surgirent.

L’immunité humaine est une garantie complète de la santé du corps. Lorsque l’immunité globale est supprimée, divers problèmes peuvent survenir. Après l’utilisation d’immunosuppresseurs, l’incidence des événements cliniques liés aux immunosuppresseurs tels que les lésions rénales aiguës, l’intoxication hépatique et la fièvre augmente [3]. Dans le même temps, l’incidence du cancer a également augmenté. Ce n’est pas difficile à comprendre, car l’identification et l’élimination des cellules tumorales sont l’une des fonctions importantes de l’immunité. Lorsque l’immunité est supprimée, la capacité à réguler les tumeurs est affaiblie et le risque de cancer augmente naturellement.

05. Une avancée relativement précise : les immunosuppresseurs JAKi

Face au problème des immunosuppresseurs largement répandus, les chercheurs ont découvert grâce à une exploration continue que JAK joue un rôle important dans le développement de la dermatite atopique. En tant que tyrosine kinase non réceptrice, JAK peut interagir avec une variété de cytokines (telles que les interleukines IL) pour former un réseau de signalisation immunitaire complexe. Les inhibiteurs de JAK peuvent inhiber l’activité de JAK, bloquer la transduction du signal des cellules immunitaires et réguler la réponse immunitaire, exerçant ainsi un effet immunosuppresseur.

Bientôt, une série d'inhibiteurs de JAK ont été développés, tels que les inhibiteurs oraux de JAK Upadacitinib, Abrocitinib, les inhibiteurs topiques de JAK Delgocitinib et Ruxolitinib, qui ont considérablement enrichi les options de traitement de la dermatite atopique.

Cependant, à mesure que la durée du traitement augmente, de nouveaux problèmes apparaissent progressivement. D’une part, JAK est impliqué dans de multiples voies de signalisation des cytokines, et l’inhibition de JAK affectera inévitablement d’autres fonctions physiologiques normales. En revanche, lorsque la concentration intracellulaire de l’inhibiteur de JAK1 augmente, l’inhibiteur de JAK1 perd sa sélectivité, ce qui entraîne une diminution de l’efficacité thérapeutique. Nous avons donc encore besoin de stratégies de traitement plus précises.

06. Des progrès plus précis : les médicaments à base d'anticorps monoclonaux

Comment obtenir un traitement plus précis ? À mesure que la recherche sur la dermatite atopique s’approfondit, on découvre qu’il s’agit d’un processus extrêmement complexe. Étant donné que la dermatite atopique implique plusieurs gènes, il est difficile de résoudre le problème en ciblant un seul gène, et un traitement à large spectre répétera les mêmes erreurs. Alors, est-il possible de trouver un moyen de s’attaquer à plusieurs gènes à la fois ? Cela nécessite l’aide de la structure des protéines. Il existe des sites de liaison correspondants dans différentes parties de la conformation spatiale de la structure protéique. Cette fonctionnalité peut être utilisée pour permettre aux protéines d’exécuter plusieurs fonctions.

Lorsqu'ils traitent des maladies inflammatoires de type 2 telles que la dermatite atopique, la rhinite allergique, l'asthme et les allergies, les scientifiques ont tourné leur attention vers la famille IL au-delà de JAK, et la recherche d'anticorps protéiques capables de se lier à plusieurs IL est devenue la clé. En fait, cette idée est extrêmement difficile. Prenons l’exemple du développement du scipibaimab : après un criblage à partir d’une bibliothèque de dizaines de milliards d’anticorps, la plupart des anticorps étaient incapables de se lier à plusieurs sites ou présentaient des problèmes tels que la stabilité de la liaison.

Après plusieurs criblages, nous avons finalement obtenu 500 anticorps à forte liaison et à fort potentiel. Après un examen plus approfondi basé sur la conformation spatiale, nous avons finalement obtenu du sepakisumab avec une bonne stabilité et une bonne immunogénicité. Du point de vue de la structure des protéines, le scipikimab présente des avantages évidents en se liant à la structure spatiale des protéines. Il peut se lier à IL-4Rα, IL-13 Rα1 et IL-13 en même temps. Ces facteurs interleukines sont les facteurs clés du développement de la dermatite atopique.

Des études cliniques ont montré que le scipinib peut mieux faire face à la dermatite atopique, avec un taux de réponse EASI-75 allant jusqu'à 92,5 %. Il peut également améliorer efficacement les symptômes de démangeaisons de la dermatite atopique et l’effet est relativement rapide. Selon les commentaires des médecins, certains patients ont ressenti une amélioration des démangeaisons après avoir pris le médicament pendant une journée, et l'éruption cutanée a progressivement disparu. La vitesse d’amélioration globale est la meilleure parmi les médicaments similaires.

Les données cliniques montrent également que le scipitobazumab a un effet améliorant sur la tête et le cou, le tronc et les membres. En particulier dans la région de la tête et du cou où les agents biologiques n’ont pas été efficaces pour réduire les lésions cutanées dans le passé, le scipikimab peut également obtenir de bons effets d’amélioration.

Étant donné que le scipinib cible plus précisément la dermatite atopique, il évite dans une certaine mesure de nombreux problèmes liés aux immunosuppresseurs traditionnels à large spectre. Parallèlement, il a également montré des perspectives d’application dans d’autres maladies liées au système immunitaire, comme l’indication récemment approuvée de la sinusite chronique avec polypes.

07. La thérapie CAR-T est prometteuse

De nos jours, avec le développement de l’immunologie, une nouvelle génération d’immunothérapie – la thérapie CAR-T – émerge. CAR-T est l'abréviation de chimeric antigen receptor T cells, ce qui signifie thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique en chinois. Comme son nom l’indique, il transforme les cellules T immunitaires pour leur donner des capacités de reconnaissance cellulaire plus fortes. La défaillance des cellules immunitaires est précisément la cause fondamentale de diverses maladies immunitaires, et la dermatite atopique ne fait pas exception. Au cours de leur pathogénèse, les cellules T autoréactives peuvent participer à la réponse immunitaire de la peau à différents niveaux [5].

Traditionnellement, il était difficile pour nous de manipuler directement les cellules T, mais le développement de la technologie CAR-T ces dernières années l’a rendu possible. Peut-être qu’à l’avenir, nous pourrons voir davantage d’applications de la technologie CAR-T dans le traitement de la dermatite atopique.

Enfin, je pense que le fait que les dix meilleurs articles de Nature et de Science en 2024 aient tous deux donné la priorité à l’immunothérapie chimérique pour le traitement de maladies extrêmement difficiles comme les maladies auto-immunes signifie que cette technologie fait des percées rapides, donc la solution à la dermatite atopique n’est pas loin, alors ne soyez pas pessimiste !

1 NATURE'S 10 Dix personnes qui ont contribué à façonner la science en 2024.Nature | Vol 636 | 19/26 décembre 2024 | 543

2 SCIENCE 2024 Percée de l'année. Science Volume 386, Numéro 6727 : 2024 Déc. 2024

3 Armstrong, April W., et al. « Modèles d'utilisation réels des immunosuppresseurs systémiques chez les patients adultes américains atteints de dermatite atopique. » PLoS One 14.1 (2019) : e0210517.

4 Weidinger, Stéphane. « Dermatite atopique. Nature Reviews (2018) 4: 1. »

5 Carlier, Tina De Bruyn, et al. « Les lymphocytes T autoréactifs et leur rôle dans la dermatite atopique. » Journal de l'auto-immunité 120 (2021) : 102634.