Ce vaccin que vous avez reçu lorsque vous étiez enfant peut réellement combattre la maladie d’Alzheimer ?

Il y a plus de 100 ans, la découverte de Calmette et Gering sur les chips de pommes de terre a permis à l’humanité de vaincre une terrible maladie qui autrefois emportait des vies en toute impunité ; Plus de 100 ans plus tard, le lien inattendu entre le BCG et la maladie d’Alzheimer permettra-t-il de remporter une autre bataille ? Est-ce réel ou une illusion ? La science finira par fournir la réponse.

Compilé par Xiaoye

Le BCG, un vaccin presque connu de tous en Chine et avec lequel chaque nouveau-né doit être vacciné, devient le nouveau favori des recherches scientifiques. Ils veulent l'utiliser pour vaincre une autre maladie vieille de plusieurs siècles : la maladie d'Alzheimer, et ont réalisé de nombreuses avancées ces dernières années.

Nouvelle compréhension de l'amyloïde

Quiconque connaît la maladie d’Alzheimer doit être familier avec « l’hypothèse amyloïde ». Bien que cette hypothèse ait été controversée ces dernières années, elle reste la théorie dominante pour expliquer la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer, et les chercheurs l'utilisent également comme cible pour étudier divers traitements. La théorie postule que l’accumulation progressive de plaques amyloïdes-β dans le cerveau déclenche une cascade complexe de réactions : mort des cellules neuronales, perte des synapses neuronales et déficit progressif des neurotransmetteurs, qui conduisent toutes finalement aux symptômes cliniques de la démence. [1]

Alors, si nous remontons plus loin, qu’est-ce qui provoque exactement l’apparition des plaques bêta-amyloïdes ? Il n'y a pas encore de réponse.

En 2022, un article publié dans PLoS Pathogens [2] a proposé une nouvelle voie pathogène, à savoir l'infection par un agent pathogène, le fonctionnement du système immunitaire, l'accumulation de protéines β-amyloïdes et l'apparition d'une maladie neurodégénérative. Plus précisément, lorsque nous sommes jeunes, notre propre système de défense peut empêcher les bactéries, les virus ou les champignons de pénétrer dans le cerveau. Cependant, à mesure que nous vieillissons, la capacité des cellules immunitaires diminue, permettant aux micro-organismes de pénétrer dans les tissus nerveux. Le système immunitaire produit de la bêta-amyloïde pour tuer les micro-organismes envahisseurs, offrant ainsi une protection à court terme. Si les cellules immunitaires du cerveau, appelées microglies, fonctionnent correctement, elles peuvent éliminer ces protéines amyloïdes une fois la crise pathogène terminée. Cependant, dans de nombreux cas de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, la microglie semble dysfonctionnelle et incapable de se nettoyer à temps, de sorte que les protéines amyloïdes continuent de s'accumuler et de former des plaques, qui à leur tour commencent à endommager les neurones. En fait, des rapports d’autopsie publiés dans les années 1990[3] ont révélé que des micro-organismes courants, comme le virus de l’herpès simplex de type 1 qui cause les boutons de fièvre, étaient parasitaires dans le cerveau des personnes décédées de la maladie d’Alzheimer. Ces micro-organismes étaient souvent piégés dans des protéines amyloïdes.

Figure 1 : L'image montre qu'après que les agents pathogènes infectent le système nerveux central, la réponse immunitaire est activée et l'accumulation de protéines β-amyloïdes est l'un des moyens d'éliminer l'agent pathogène, mais les dépôts de protéines amyloïdes formeront alors des plaques. source:
10.1371/journal.ppat.1010929

En fait, des recherches universitaires ont révélé une autre propriété peu connue de la protéine β-amyloïde : elle peut résister aux micro-organismes. Un article de synthèse publié dans le Journal of Alzheimer's Disease en 2018 [4] a fourni de nombreuses preuves de recherche montrant que chez les humains et les modèles animaux, l'infection cérébrale stimulait davantage le traitement de la protéine précurseur β-amyloïde, y compris la production de protéines composées de 40 et 42 résidus d'acides aminés après dégradation et clivage. Ces deux protéines sont également les principales formes de protéine β-amyloïde dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ils sont facilement fibrotiques et s'agrègent pour former des agrégats solubles de différentes tailles, et les oligomères de protéines β-amyloïdes en font partie [5]. Les scientifiques ont démontré, par des expériences in vivo et in vitro, que ces oligomères possèdent de fortes propriétés antibactériennes à large spectre, peuvent capturer les agents pathogènes, détruire leurs parois cellulaires et résister en permanence aux infections bactériennes et virales. Les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer qui ont éliminé la protéine bêta-amyloïde ont observé une augmentation des infections ultérieures chez les patients.

La même année, une autre étude [6] a révélé que les oligomères de protéines β-amyloïdes peuvent se lier aux glycoprotéines de surface du virus de l'herpès via des modèles de souris et des modèles d'infection de cultures de cellules neuronales humaines, accélérant le dépôt de protéines β-amyloïdes d'une part et capturant le virus de l'herpès simplex neurotrope 1 (HSV1) et les virus de l'herpès humain 6A et B d'autre part. Cela soutient à nouveau l’idée selon laquelle l’amyloïde-β pourrait jouer un rôle protecteur dans les processus immunitaires innés du système nerveux central.

Cela montre que l'activité à court terme de la protéine β-amyloïde aide le cerveau à éliminer les micro-organismes envahisseurs, mais elle se transforme ensuite d'un « bras droit » en un « tueur pathogène » potentiel en raison d'un dysfonctionnement immunitaire. En fait, le ciblage de la protéine β-amyloïde est l’une des stratégies utilisées par la communauté universitaire pour concevoir des médicaments pour le traitement de la maladie d’Alzheimer depuis de nombreuses années. Après des décennies de recherche, la Food and Drug Administration américaine n'a approuvé que deux médicaments à base d'anticorps monoclonaux pour le traitement de la maladie d'Alzheimer précoce : ADUHELM[7] et Leqembi[8]. Ils peuvent se lier sélectivement aux dépôts de protéines β-amyloïdes dans le cerveau du patient, les neutraliser et les éliminer, et atténuer la progression de la maladie chez certains patients, mais l'amélioration de la qualité de vie globale est souvent limitée et il existe certaines réactions indésirables[9].

La nouvelle compréhension des caractéristiques de la protéine β-amyloïde offre une autre façon de la combattre : si la fonction globale du système immunitaire peut être améliorée au lieu de simplement éliminer les dépôts de protéines β-amyloïdes, peut-être que les cellules immunitaires peuvent éliminer les plaques déposées en temps opportun et empêcher l'apparition de nouvelles lésions.

La médecine centenaire montre de nouvelles utilisations

Parfois, les découvertes scientifiques se produisent dans les endroits les plus inattendus.

Revenons au début du XXe siècle en France, où le médecin Albert Calmette et le vétérinaire Camille Guérin ont travaillé ensemble pour découvrir comment la tuberculose bovine était transmise. Pour atteindre cet objectif, ils ont d’abord dû cultiver des bactéries de la tuberculose bovine. Les deux chercheurs ont découvert que la cuisson de pommes de terre coupées en tranches avec de la bile de vache et de la glycérine pouvait « faire bouillir » un milieu de culture bactérienne parfait. Cependant, au cours du processus de culture, ils ont été surpris de constater qu’à mesure que chaque génération de bactéries se développait, leur virulence devenait de plus en plus faible, chaque génération étant inférieure à la précédente. Ainsi, même si les animaux étaient infectés par plusieurs générations de bactéries cultivées, non seulement ils ne tomberaient plus malades, mais ils ne seraient pas non plus infectés par la bactérie sauvage de la tuberculose. En 1921, deux médecins l’ont testé sur leur premier patient humain, un bébé dont la mère était récemment décédée de la tuberculose, et cela a fonctionné. C'est ainsi qu'est né le vaccin allemand Calmette (également connu sous le nom de BCG), qui a sauvé plus tard des millions de vies, et qui a été largement administré.

Les deux médecins qui ont inventé le BCG, Albert Calmette à gauche et Camille Guérin à droite, vétérinaire

Cependant, Calmet et Gering n'auraient jamais pu imaginer que leurs recherches inspireraient les scientifiques, plus d'un siècle plus tard, à utiliser le BCG pour étudier une maladie complètement différente et à arriver à une conclusion inattendue : le BCG pourrait protéger le cerveau des gens contre le développement de la maladie d'Alzheimer.

Cette affirmation peut paraître scandaleuse, mais les recherches universitaires menées au cours des dernières décennies ont montré que le vaccin BCG offre une protection étonnamment large, bien au-delà de son objectif de développement initial. Par exemple, une étude de méta-analyse publiée dans la revue Vaccines[10] a révélé que le BCG peut réduire le risque d’infections des voies respiratoires. Un autre essai clinique randomisé en double aveugle [11] a montré que la vaccination par le BCG peut offrir une forte protection contre le risque d’infection des voies respiratoires.

En plus des infections respiratoires, le BCG est également utilisé comme traitement standard pour le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire : l’administration de bactéries atténuées à l’organe peut activer le système immunitaire pour éliminer les tumeurs, réduisant ainsi le risque de récidive tumorale et la possibilité que le cancer évolue vers une maladie plus agressive. [12]

Même pendant la pandémie de COVID-19, certaines études suggèrent que le BCG pourrait offrir une protection contre l’infection par la COVID-19. Par exemple, des chercheurs de Virginia Tech, du National Institute of Allergy and Infectious Diseases et d’autres institutions aux États-Unis ont publié un rapport dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) en juillet 2020 [13], dans lequel ils ont examiné les preuves biologiques du potentiel du vaccin BCG pour prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2. Après avoir exclu les facteurs de confusion potentiels, ils ont constaté que dans les pays européens présentant des conditions nationales similaires, il existait une corrélation significative entre le taux de vaccination par le BCG d’un pays et son taux de mortalité par le SRAS-CoV-2. Pour chaque augmentation de 10 % du taux de vaccination par le BCG, le taux de mortalité lié à la COVID-19 diminuera de 10,4 %.

En ce qui concerne spécifiquement l’utilisation du BCG dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, des études sur des modèles animaux ont fourni des preuves préliminaires. En 2017, une équipe du Sun Yat-sen Medical College de l'Université Sun Yat-sen en Chine a publié un article[14], qui a révélé que grâce à des expériences sur des modèles murins atteints de la maladie d'Alzheimer, le recrutement de monocytes qui jouent un rôle dans la réduction de l'inflammation dans le cerveau des souris vaccinées avec le BCG était amélioré et rassemblé dans les zones de lésions de plaques dans le cerveau ; Dans le même temps, davantage d'interféron-γ circulant, qui peut améliorer la fonction immunitaire, a été produit, et les niveaux de cytokines anti-inflammatoires ont été régulés à la hausse, atténuant finalement l'inflammation cérébrale chez les souris modèles.

La raison pour laquelle le BCG peut exercer son effet de renforcement immunitaire dans les études mentionnées ci-dessus est due au processus de « formation du système immunitaire ». Lorsque des individus sont vaccinés avec le BCG, des changements dans l’expression des gènes associés à la production de cytokines se produisent. Les cytokines sont de petites molécules qui peuvent activer d’autres mécanismes de défense dans notre corps, y compris les globules blancs, permettant au corps de réagir plus efficacement aux menaces, notamment les virus ou les bactéries envahissants, ou les mutations cellulaires qui se développent de manière incontrôlable.

De cette façon, « l'entraînement du système immunitaire » du BCG est lié à l'idée de prévenir la maladie d'Alzheimer en renforçant le système immunitaire comme mentionné ci-dessus : grâce à l'entraînement, les capacités de défense du corps sont renforcées, bloquant les agents pathogènes avant qu'ils ne pénètrent dans le cerveau. De plus, le système immunitaire renforcé peut éliminer rapidement et efficacement la protéine bêta-amyloïde du cerveau sans endommager les tissus nerveux sains.

Les bonnes nouvelles continuent, mais la prudence reste de mise

Étant donné que la vaccination par le BCG a produit des effets positifs dans les expériences sur des modèles murins, fonctionnera-t-elle également pour les humains ? Pour répondre à cette question, plusieurs équipes de recherche à travers le monde ont lancé des explorations.

Source : pixabay

L'équipe d'Ofer Gofrit du Centre médical de l'Université hébraïque Hadassah à Jérusalem a recueilli des données sur 1 371 patients atteints d'un cancer de la vessie, âgés en moyenne de 68,1 ans, qui avaient reçu ou non un traitement par BCG. Au cours du suivi ultérieur, il a été constaté que les patients ayant reçu un traitement par BCG présentaient un risque de développer la maladie d'Alzheimer plus de quatre fois inférieur à ceux n'ayant pas reçu de traitement par BCG[15]. Les résultats ont été publiés dans la revue PLOS ONE en 2019 et ont ensuite été reproduits avec succès par d’autres équipes de recherche.

En 2023, l'équipe de Marc S. Weinberg du Massachusetts General Hospital de Boston a publié les résultats d'une étude de cohorte dans JAMA Network Open [16]. Ils ont interrogé environ 6 500 patients âgés atteints d'un cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire dans le Massachusetts et ont découvert que le traitement par BCG était associé à un risque plus faible de maladie d'Alzheimer et de démences apparentées.

Cependant, différentes études ont montré différents degrés d’efficacité dans la réduction du risque de maladie d’Alzheimer. Une méta-analyse réalisée en août 2023 a également examiné l’effet du traitement par BCG sur le risque de démence chez les patients atteints d’un cancer de la vessie [17]. Elle a recherché six principaux ensembles de données pertinentes jusqu'au 20 mai 2023, évalué 4 043 enregistrements et finalement analysé 5 articles de recherche impliquant 45 407 patients. Les résultats ont montré qu’il existait une corrélation significative entre le BCG et l’incidence de la démence chez les patients atteints d’un cancer de la vessie, et que le traitement par BCG pouvait réduire l’incidence de la démence de 45 % en moyenne.

Le chiffre de 45 % est à la fois surprenant et gratifiant. Cependant, il ne s’agit que d’une méta-étude et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ce résultat. Si tel est le cas, cela aurait d’énormes conséquences sur la prévention de la maladie d’Alzheimer. Le professeur Charles Greenblatt de l’Université hébraïque de Jérusalem a commenté : « Retarder l’apparition de la maladie d’Alzheimer de quelques années seulement réduirait considérablement les souffrances et permettrait d’économiser beaucoup d’argent. »[18]

Malgré les bonnes nouvelles, il est important de rester prudent. Premièrement, les articles et rapports existants se concentrent essentiellement sur les patients atteints d’un cancer de la vessie, et il existe très peu de données sur la population générale. Une stratégie de recherche évidente serait de comparer les personnes vaccinées avec le BCG dans leur enfance avec celles qui ne l’ont pas été, mais cela présente des inconvénients importants : l’effet du BCG peut devenir négligeable au fil des décennies, bien avant que la plupart des gens ne soient à risque de développer la maladie d’Alzheimer.

Deuxièmement, aucune de ces études n’a fourni de preuve de causalité, seulement une preuve de corrélation. « Dans les études épidémiologiques, il peut y avoir toutes sortes de facteurs de confusion que les chercheurs ne prennent pas pleinement en compte », a déclaré Jeffrey Lapides de la faculté de médecine de l'université Drexel en Pennsylvanie. Bien qu’il reconnaisse que l’effet du BCG sur la démence est plausible, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour le prouver. Des preuves définitives nécessitent des essais contrôlés randomisés qui assignent les patients soit à un traitement, soit à un placebo. Cependant, le développement de la démence est un processus plutôt lent et long, et il faudra peut-être des années, voire plus, pour recueillir davantage de données afin de prouver que le BCG ou d’autres vaccins peuvent fournir l’efficacité protectrice souhaitée contre la maladie d’Alzheimer.

L'équipe de Coad Thomas Dow de l'Université du Wisconsin-Madison a mené une étude pilote et publié les résultats dans la revue Microorganisms en 2022 [19]. L'équipe a recruté 49 sujets et a découvert que la vaccination par le BCG peut réduire efficacement les niveaux de protéines amyloïdes plasmatiques, en particulier chez les sujets porteurs de gènes associés à un risque plus élevé de maladie d'Alzheimer. De plus, les sujets plus jeunes, les sujets présentant des niveaux de risque plus élevés, les sujets sans infection latente à cytomégalovirus et les sujets présentant des profils de risque immunitaire lymphocytaire favorables ont tous montré des changements favorables statistiquement significatifs. Bien que la taille de l’échantillon de l’étude soit petite, cela renforce la confiance nécessaire pour continuer à explorer la stratégie de prévention de la maladie d’Alzheimer par l’entraînement immunitaire.

Inspirés par de nouvelles recherches sur le BCG, certains scientifiques envisagent également d’autres vaccins. Bien que le BCG soit considéré comme offrant l’entraînement immunitaire le plus puissant car il contient des bactéries vivantes affaiblies, d’autres vaccins ont également pour effet de stimuler le système immunitaire de l’organisme, comme le vaccin contre la grippe. Des études d’analyse de cohorte existantes [20] ont montré qu’après avoir contrôlé les facteurs de confusion, les sujets qui avaient reçu le vaccin contre la grippe et qui avaient un âge moyen de 75,5 ans étaient significativement moins susceptibles de développer une démence que ceux qui n’avaient pas reçu le vaccin contre la grippe.

L'équipe de Nicola Veronese de l'Université de Palerme (UNIPA) en Italie a analysé les conclusions de neuf études [21], dont beaucoup ont contrôlé des facteurs liés au mode de vie, notamment le revenu, l'éducation, le tabagisme, la consommation d'alcool et l'hypertension artérielle. Les résultats ont montré que la vaccination contre la grippe était associée à une réduction de 29 % du risque de démence, et qu’il existait également une corrélation entre la dose de vaccination et l’incidence de la démence.

Les experts médicaux qui travaillent à prévenir la maladie d’Alzheimer grâce aux vaccins sont optimistes. Weinberg est actif à la pointe de la recherche. Il collabore avec le Dr Steven Arnold et le Dr Denise Faustman pour recueillir des échantillons de liquide céphalo-rachidien entourant le système nerveux central de sujets vaccinés ou non. Leur objectif est d’examiner si les effets d’entraînement immunitaire déclenchés par le vaccin peuvent atteindre le cerveau. « Après la vaccination par le BCG, ces cellules immunitaires ont réagi plus vigoureusement au pathogène », a déclaré Weinberg.

Selon les statistiques publiées par l'Organisation mondiale de la santé en 2023, plus de 55 millions de personnes souffrent actuellement de démence dans le monde, dont la maladie d'Alzheimer est la forme la plus courante, qui peut représenter 60 à 70 % des patients. [22] Si les vaccins pouvaient jouer un rôle dans le traitement de la maladie d’Alzheimer, ce serait un grand avantage.

Il y a plus de 100 ans, la découverte de Calmette et Gering sur les chips de pommes de terre a permis à l’humanité de vaincre une terrible maladie qui autrefois emportait des vies en toute impunité ; Plus de 100 ans plus tard, que le lien inattendu entre le BCG et la maladie d'Alzheimer remporte une autre bataille, réalité ou illusion, la science finira par donner la réponse.

Références

[1] https://www.msdmanuals.cn/professional/neurologic-disorders/delirium-and-dementia/alzheimer-disease

[2] https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010929

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.1890330403

[4] https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad171133

[5] https://www.alzcn.com/CN/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.001

[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318305269

[7] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-aduhelm

[8] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

[10] https://www.mdpi.com/2076-393X/11/1/121

[11] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31139-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420311399%3Fshowall%3Dtrue

[12] https://www.mdpi.com/2072-6694/14/13/3073

[13] https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2008410117

[14] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096999611730030X?via%3Dihub

[15] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0224433

[16] https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805030

[17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2023.1243588/full

[18] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

[19] https://www.mdpi.com/2076-2607/10/2/424

[20] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X21010793

[21] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163721002816

[22] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia

[23] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-dementia-bcg

Cet article est soutenu par le projet de vulgarisation scientifique « Chine Ciel étoilé ».

Produit par : Association chinoise pour la science et la technologie, Département de vulgarisation scientifique

Producteur : China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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