Un « trou » peut-il faire fondre un iceberg ?

En 2014, le joueur de baseball américain Pete Frates a lancé le « Ice Bucket Challenge », auquel ont participé de nombreux grands noms du sport, de la technologie et de l'industrie du divertissement, et son influence s'est rapidement répandue dans le monde entier. L’événement vise à collecter des fonds pour la recherche sur la SLA et à sensibiliser le public à la maladie.

Défi du seau de glace

(Source de la photo : galerie photo veer)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est également connue sous le nom de « maladie de gel gestationnel de Lou » car les personnes atteintes de cette maladie ont la sensation que leur corps se fige progressivement : aujourd'hui ce sont peut-être les doigts, demain ce sont les bras, et finalement cela se propage aux jambes, au torse et même aux muscles de la gorge et aux muscles respiratoires... Ces patients sont communément appelés « personnes atteintes de gel gestationnel de Lou ». Bien que les symptômes soient évidents, la cause exacte de la maladie n’est pas encore claire. Cette maladie est classée parmi les « cinq maladies incurables au monde » par l’Organisation mondiale de la santé, avec le cancer, le sida, la leucémie et la polyarthrite rhumatoïde.

SLA

(Source de la photo : galerie photo veer)

La SLA est une maladie neurodégénérative qui débute chez l’adulte et progresse rapidement. La caractéristique la plus marquante est la dégénérescence et la mort des motoneurones supérieurs et inférieurs. Les motoneurones supérieurs relient le cerveau à la moelle épinière, et les motoneurones inférieurs relient les motoneurones supérieurs de la colonne vertébrale aux muscles du corps. Les motoneurones sont des cellules responsables de la contraction musculaire volontaire et sont principalement impliquées dans le mouvement et dans des fonctions physiologiques importantes telles que la déglutition, la vocalisation et la respiration. La dégénérescence des deux signifie que les muscles qu’ils contrôlent s’affaiblissent progressivement et s’atrophient.

Un patient atteint de SLA a décrit son état physique ainsi : il avait besoin de quelqu'un pour l'aider à parcourir les 5 mètres qui le séparaient de la salle de bain, sa capacité à avaler et à cracher des mucosités s'était détériorée, sa respiration avait commencé à faiblir, il devait porter un respirateur toute la nuit et ses fonctions corporelles générales avaient décliné. C’est peut-être le moment le plus désespéré pour les patients atteints de SLA : perdre progressivement le contrôle de leur corps, mais être incapable de faire quoi que ce soit pour y remédier.

Étant donné que la SLA ne peut pas être guérie à l’heure actuelle, existe-t-il des médicaments qui peuvent soulager les symptômes ?

Partie 1

Deux médicaments approuvés pour une utilisation clinique

Actuellement, il n’existe que deux médicaments approuvés pour le traitement de la SLA : Rilutek et Edaravone.

L'ingrédient actif du Rilutide est le riluzole, qui peut bloquer les canaux ioniques sodiques et est un inhibiteur du glutamate (on pense généralement qu'un excès de glutamate peut être neurotoxique, et de nombreux patients atteints de SLA ont des niveaux anormalement élevés de glutamate dans leur corps). Ce médicament peut contrôler la teneur en glutamate dans les cellules nerveuses et pourrait être efficace contre la SLA, mais son mécanisme thérapeutique spécifique n’a pas encore été déterminé.

L'édaravone est actuellement principalement utilisée pour les maladies cérébrovasculaires afin d'éliminer les radicaux libres produits dans les cellules après une ischémie et de protéger les vaisseaux sanguins, mais son mécanisme de traitement de la SLA n'est pas encore clair.

Les deux médicaments, Riruta et Edaravone, ne peuvent que prolonger la survie des patients atteints de SLA et doivent être utilisés aux premiers stades de la maladie. Ils n’ont aucun effet thérapeutique sur les patients aux stades avancés. Les patients atteints de SLA ont toujours besoin de médicaments plus efficaces pour les sauver. Les scientifiques étudient en permanence le développement de médicaments pour traiter la SLA.

Traitement de la SLA

(Source de la photo : galerie photo veer)

Partie 2

Nouveaux progrès dans la recherche sur la pathogénèse de la SLA

Pourquoi est-il si difficile de développer des médicaments contre la SLA ? Cela est principalement dû à la complexité du mécanisme pathologique de la SLA.

Le mécanisme pathologique de la SLA implique plusieurs types de cellules et voies moléculaires. Les principaux problèmes comprennent la mutation génétique, l’agrégation des protéines, la neuroinflammation, le déséquilibre des canaux ioniques et des neurotransmetteurs, les troubles du transport axonal, le dysfonctionnement mitochondrial, le métabolisme anormal de l’ARN et la perturbation de la communication intercellulaire. Ces mécanismes interagissent entre eux, conduisant à la dégénérescence progressive et à la mort des neurones.

Parmi eux, le mécanisme de déséquilibre des canaux ioniques et des neurotransmetteurs fait référence à l'augmentation anormale de l'excitabilité cellulaire causée par un déséquilibre de l'homéostasie des ions calcium et une augmentation du glutamate, ce qui déclenche la mort cellulaire.

Face à cette situation, il est particulièrement important de renforcer la recherche sur le mécanisme pathologique de la SLA.

En mai 2023, des chercheurs de l'Institut de médecine de Shanghai de l'Académie chinoise des sciences ont mené de nouvelles recherches sur le mécanisme d'influence du déséquilibre des canaux ioniques et des neurotransmetteurs. Des chercheurs ont découvert un canal anionique CLCC1 situé à l’intérieur des cellules qui aide à la libération des ions calcium et régule l’équilibre ionique. La perte de la fonction CLCC1 perturbe l'homéostasie ionique dans les cellules et déclenche des changements pathologiques associés à la SLA, elle peut donc être une cible médicamenteuse potentielle.

Les chercheurs ont séquencé les génomes de 670 patients atteints de SLA sporadique et de 1 910 témoins (personnes en bonne santé). Ils ont trouvé huit mutations génétiques liées au CLCC1 dans les séquences génétiques des patients. Ces mutations ont altéré la libération d’ions calcium du canal CLCC1.

De plus, les chercheurs ont découvert une accumulation de protéines mal repliées dans le cerveau et la moelle épinière de ces souris mutantes, ce qui est cohérent avec les changements pathologiques chez les patients atteints de SLA. Dans les motoneurones spinaux positifs à la choline acétyl transférase (ChAT) de souris, l'inactivation de CLCC1 a entraîné des inclusions ubiquitinées et une dislocation de TDP-43 (protéine de liaison à l'ADN TAR-43), qui sont des caractéristiques pathologiques de la SLA et de la perte de motoneurones.

Par conséquent, cette étude a révélé que les dommages causés au CLCC1, un « petit pore » situé dans les mitochondries, peuvent être à la base des causes de nombreuses maladies neurodégénératives, en particulier l’une des causes importantes de la SLA. Si un médicament correspondant est découvert pour améliorer ce canal dans les cellules des patients atteints de SLA, un nouveau médicament pour le traitement de la SLA pourrait être développé.

Références :

Guo L, Mao Q, He J, Liu X, Piao

Auteur : Zhan Li (Institut de sciences médicales de Shanghai, Académie chinoise des sciences)

Producteur : China Science Expo

Cet article ne représente que le point de vue de l'auteur et ne représente pas la position de China Science Expo.