Les humains peuvent-ils seulement « tuer » les virus ? Virologue : la « subversion » est également possible

L’impression que la plupart des gens ont de la recherche biologique vient essentiellement des films de science-fiction : les scientifiques ont des ennuis, l’humanité est confrontée à une catastrophe et les héros sauvent la Terre. En 2020, la catastrophe est arrivée et la nouvelle pandémie de coronavirus a balayé le monde. À quoi pouvaient bien s’occuper les virologues ? Les virologues ont-ils des conseils uniques pour lutter contre l’épidémie ? Les virus peuvent provoquer des maladies, mais peuvent-ils également les guérir ? L'article d'aujourd'hui vous permettra de comprendre la recherche et l'application des virus.

Écrit par Li Qingchao (Université normale du Shandong)

Les virus constituent une classe importante d’agents pathogènes responsables de maladies humaines. Bien avant que les humains ne sachent ce qu’étaient les virus, ils avaient déjà trouvé des moyens de les combattre. Les Chinois ont commencé à utiliser la variole humaine pour prévenir la variole sous la dynastie Ming. En 1798, le médecin britannique Jenner a inventé la méthode consistant à utiliser la vaccine comme vaccin pour prévenir la variole.

En 1885, le scientifique français Pasteur a inventé le vaccin contre la rage.

En 1892, le premier virus a été découvert : le virus de la mosaïque du tabac, qui est plus petit que les bactéries et peut rendre les plantes malades.

Le premier virus animal a été découvert en 1898 : le virus de la fièvre aphteuse qui infecte les bovins et les moutons.

Le premier virus humain a été découvert en 1901 : le virus de la fièvre jaune transmis par les moustiques.

En 1911, le virus du sarcome de Rous, qui provoque des tumeurs chez les poulets, a été découvert (figure 1).

Figure 1. Quelques nœuds importants dans le développement de la virologie (source : Wikipédia, etc.)

Plus tard, la compréhension des virus est devenue de plus en plus approfondie et la recherche sur les virus est devenue une discipline à part entière : la virologie (Figure 2). Contrairement à ce que la plupart des gens imaginent, la recherche en virologie, en plus de répondre à des questions scientifiques fondamentales et de prévenir et traiter les maladies virales, implique également le développement et l’utilisation de virus. Ces trois fonctions sont indissociables de l’outil de recherche sur les virus le plus important : le système d’exploitation génétique inverse. On peut dire que ce système est le « livre secret des poisons » des virologues.

Figure 2. Les principaux contenus de la recherche en virologie et des disciplines connexes (dessinés par l'auteur). Y compris la structure, la classification et l’évolution des virus ; le processus de réplication des virus ; l’interaction entre les virus et les hôtes et leur pathogénicité et cancérogénicité ; techniques de recherche sur les virus (telles que l'isolement et la culture des virus)

Première étape : Détection du virus La première étape de la recherche en virologie est la détection du virus.

La détection de virus connus est principalement utilisée dans le diagnostic médical et les enquêtes épidémiologiques. Les méthodes de détection utilisées comprennent principalement le diagnostic des symptômes, les tests immunologiques, les tests d’acide nucléique et certaines expériences de coagulation et autres détections de réactions spécifiques.

Pour les virus inconnus, ils doivent être découverts par le processus d'isolement, de culture et d'identification, et enfin les virus peuvent être observés directement au microscope électronique. Mais en fin de compte, nous devons obtenir la séquence du génome du virus par séquençage. C’est parce que la séquence du génome du virus est son composant le plus essentiel. Capturer la séquence du génome du virus équivaut à trouver le virus.

Avec le développement rapide de la science et de la technologie d’aujourd’hui, les chercheurs peuvent facilement découvrir un grand nombre de nouveaux virus en utilisant la technologie de séquençage profond (Figure 3). Pour les patients suspectés d’être infectés par des agents pathogènes inconnus, nous pouvons collecter des échantillons à des endroits appropriés, extraire des acides nucléiques, construire des bibliothèques et effectuer un séquençage en profondeur. Après le séquençage, la séquence du pathogène est retrouvée grâce à des méthodes bioinformatiques et les résultats d'identification sont donnés.

Figure 3. Séquençage profond pour détecter de nouveaux virus, https://www.mgitech.cn/news/caseinfo/12/

Utilisez la grande astuce : après avoir trouvé le virus, comment devons-nous mener les recherches ? Ensuite, nous présenterons l’outil de recherche le plus important utilisé par les virologues : le système d’exploitation de génétique inverse.

01 Génétique et génétique inverse

Pour comprendre la génétique inverse, vous devez d’abord comprendre un peu la génétique. En observant les organismes, nous pouvons découvrir certaines caractéristiques structurelles et fonctionnelles, telles que la couleur des cheveux, de la peau et des pupilles. On les appelle des phénotypes. Le phénotype est déterminé par le génome de l'organisme, et l'ensemble de la combinaison génétique d'un organisme individuel est collectivement appelé le génotype (Figure 4). Le génotype détermine le phénotype, et le phénotype reflète le génotype.

Au début, les gens ne connaissaient pas la nature de l’hérédité, ils ont donc d’abord étudié les problèmes génétiques en fonction du phénotype. Mendel a utilisé des pois et Morgan des mouches à fruits pour étudier la génétique. Ils ont utilisé les phénotypes des fleurs rouges et blanches des pois ou des yeux rouges et blancs des mouches à fruits pour rechercher des lois génétiques et localiser les gènes liés aux phénotypes. Par conséquent, la génétique classique étudie le génotype en fonction du phénotype, ce qui est une génétique directe.

Figure 4. Phénotype et génotype

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042698901002620

https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/pidds-genetics-inheritance

En génétique directe, il est nécessaire de cribler des mutants avec des phénotypes spécifiques par mutation naturelle ou mutagenèse induite, puis de localiser quel gène détermine ce phénotype et d'étudier la fonction du gène.

En génétique inverse, les scientifiques obtiennent un gène inconnu et peuvent le muter activement ou modifier son niveau d'expression (surexpression, sous-expression ou knock-out). Ils observent ensuite les changements phénotypiques causés par la mutation génétique ou le changement d’expression génétique, et les comparent au phénotype du type sauvage (génotype normal qui n’a pas été modifié artificiellement) pour déduire la fonction du gène. La génétique inverse consiste donc à étudier la fonction des gènes en modifiant le génotype et en observant les résultats des changements phénotypiques (Figure 5).

Figure 5. Génétique directe et génétique inverse

02 La condition préalable à la génétique inverse est la technologie du génie génétique

Sur la base de ce concept, il n’est pas difficile de voir qu’en génétique inverse, des séquences d’acides nucléiques spécifiques doivent être modifiées, et cette technologie de modification n’est en fait possible qu’après avoir compris la structure et la fonction de l’ADN, un matériel génétique, et développé une variété d’outils de génie génétique, d’enzymes ou de méthodes de génie génétique. Le génie génétique est une technologie qui utilise la biotechnologie pour manipuler directement les gènes des organismes et modifier la composition génétique des cellules. L’idée de génétique inverse est donc apparue plus tard que l’idée de génétique classique.

L'ADN est le matériel génétique des organismes cellulaires. Il est plus stable que l’ARN et la plupart des outils enzymatiques du génie génétique agissent sur l’ADN. La modification du matériel génétique s’effectue donc principalement sur l’ADN. Nous effectuons principalement des modifications de matériel génétique sur des plasmides (Figure 6) car les plasmides sont un type d'ADN libre en dehors du génome qui peut se répliquer de manière indépendante. Ils sont relativement faciles à amplifier et peuvent être réalisés dans des bactéries ou des levures. (Pour plus d'informations sur les plasmides, veuillez consulter l'article de Fan Pu « Qu'est-ce qu'un plasmide ? Des armes biologiques aux aliments génétiquement modifiés, il y est lié »)

Figure 6. Plasmide

(Source : https://www.genome.gov/genetics-glossary/Plasmid)

03 Clones infectieux

Les génomes viraux sont généralement petits, nous pouvons donc assembler une copie d’ADN à double liaison du génome viral dans un plasmide. L'administration de ces ADN plasmidiques porteurs de séquences virales, ou d'ARN produit par transcription guidée par des plasmides, dans les cellules - un processus appelé « transfection » - peut ordonner aux usines cellulaires de produire des protéines virales, de répliquer de nouveaux génomes viraux, de les assembler et de les libérer pour produire des particules virales infectieuses.

Le génome viral peut être soit de l’ADN, soit de l’ARN. Le génome d’un virus à ADN peut être amplifié, coupé, puis directement lié à un plasmide ; alors que le génome d'un virus à ARN nécessite un processus de transcription inverse pour guider la synthèse de l'ADN, puis converti en ADN avant d'être lié à un plasmide. Ces plasmides qui portent des séquences du génome viral et peuvent produire des particules virales infectieuses sont appelés « clones infectieux ». En transfectant le clone infectieux construit dans des cellules, ou en transfectant des cellules après l'avoir transcrit en ARN, de nouveaux virus peuvent être produits (Figure 7).

Figure 7. Construction de clones infectieux et production de virus, adaptée de Wikipédia

04 Système d'exploitation génétique inversé

Comme mentionné précédemment, l’idée de la recherche en génétique inverse est de modifier la séquence du gène, d’étudier le phénotype en fonction du génotype, puis d’étudier la fonction du gène. Il en va de même pour les virus : en construisant des clones infectieux, en les modifiant génétiquement et en transférant les clones infectieux modifiés dans des cellules, des virus porteurs de mutations peuvent être produits. Ces nouveaux virus sont ensuite utilisés pour infecter des cellules ou des hôtes, et des phénotypes tels que la réplication virale et les symptômes de l’hôte sont observés, afin que les fonctions des gènes liés au virus puissent être étudiées (Figure 8). Nous appelons ce système un système d’exploitation génétique inverse du virus.

Figure 8. Système de génétique inverse pour la recherche sur les virus, adapté de Wikipédia

Prenons l’exemple du système d’exploitation génétique inverse récemment publié pour le nouveau coronavirus [1] : il utilise la levure pour obtenir des clones infectieux. Tout d’abord, l’ARN génomique du nouveau coronavirus est rétrotranscrit et amplifié pour obtenir des fragments d’ADN, ou la version ADN du virus est directement synthétisée, puis le plasmide clone infectieux est synthétisé de manière recombinante dans la levure. Une fois le plasmide extrait, il est transcrit et synthétisé en ARN. Une fois l’ARN transfecté dans les cellules, le nouveau coronavirus peut être produit (Figure 9).

Figure 9. Clone infectieux du coronavirus[1]

Que ce soit pour la recherche, les vaccins ou les traitements, pour fabriquer un virus, il faut modifier le plasmide. Au cours du processus de modification, nous utiliserons des outils de génie génétique tels que des sites de coupe enzymatique, des marqueurs de criblage et des fragments plasmidiques nécessaires. Parallèlement, nos séquences virales sont obtenues à partir de virus naturels. Dans le processus de conception et de fabrication de clones infectieux, nous utiliserons inévitablement des modèles théoriques et des idées de conception existants. Même si un nouveau virus est synthétisé artificiellement à partir de zéro, des traces artificielles seront laissées dans des aspects tels que la fréquence d'utilisation des codons. Il est donc facile d’identifier si un virus est synthétisé artificiellement.

L’application du système d’exploitation génétique inverse des virus dans la recherche en virologie est un outil très important en virologie et dans les domaines connexes des sciences de la vie. Il peut être utilisé pour la recherche fondamentale, l’étude des fonctions de divers gènes du virus, et peut également être utilisé pour le développement de vaccins. Les virus peuvent également être utilisés comme vecteurs, chargés de différentes séquences génétiques, pour d’autres recherches en sciences de la vie. De plus, avec le développement des sciences de la vie, les perspectives d’utilisation des vecteurs viraux dans la thérapie cellulaire, la thérapie génique et le traitement du cancer deviennent de plus en plus prometteuses.

01 Recherche fondamentale et application

Les idées et les outils de la virologie sont largement utilisés dans la recherche biologique fondamentale. Actuellement, les vecteurs viraux sont largement utilisés dans divers aspects tels que la surexpression des gènes, le knockout, le knockdown et la modification des modèles animaux. Prenons l'exemple de l'application des pseudovirus dans la recherche en virologie (Figure 10) : nous pouvons utiliser la méthode de base du système d'exploitation génétique inverse pour produire des particules de pseudovirus, de sorte que l'enveloppe de la particule de pseudovirus contienne la protéine d'enveloppe du virus étudié, qui peut être utilisée pour simuler l'antigénicité, la neutralisation et le processus d'infection précoce des particules virales ; Cependant, les particules ne contiennent que des génomes viraux défectueux ou aucun génome, de sorte que le pseudovirus ne peut pas terminer le cycle de réplication virale et ne provoquera pas de maladie chez l'hôte. Grâce à une meilleure sécurité, grâce aux particules de pseudovirus, nous pouvons étudier certains virus dangereux dans des laboratoires présentant des niveaux de biosécurité relativement faibles.

Figure 10. Particules pseudovirales utilisées dans la recherche sur les coronavirus (cité de GenScript)

02 R&D et production de vaccins

Chacun d’entre nous a été vacciné. Vous pouvez toucher la cicatrice sur votre bras, laissée par l’injection de BCG. Les vaccins préviennent les maladies en stimulant le corps à produire une protection immunitaire acquise. Selon les composants du vaccin, il peut être divisé en vaccins inactivés, vaccins vivants atténués, vaccins toxoïdes, vaccins sous-unitaires, vaccins à protéines ou polypeptides recombinants, vaccins à vecteur viral, vaccins à ADN ou à ARN, etc. Les vaccins doivent répondre à deux conditions en même temps : ils doivent stimuler l'organisme à produire une protection immunitaire efficace et ne pas provoquer de maladie. Le processus de vaccination s’apparente à un entraînement militaire du système immunitaire : entraîner le système immunitaire sans endommager le corps. Ce qu’on appelle l’immunité est en fait la capacité du corps à éliminer rapidement les agents pathogènes la prochaine fois qu’il les rencontre, empêchant ainsi les personnes (ou les animaux) de tomber malades.

Prenons un exemple d’utilisation d’un système de génétique inverse pour fabriquer un vaccin (Figure 11). Nous savons que la grippe mute fréquemment et que les souches virales qui prévalent chaque année peuvent être différentes. Après avoir changé de « déguisement », le système immunitaire ne le reconnaîtra pas. Nous devons donc produire de nouveaux vaccins contre la grippe en fonction des souches virales qui prévalent cette année-là. C'est là qu'entre en jeu le système d'exploitation génétique inverse : 1. Nous détectons les souches fortes prévalentes en clinique et obtenons leurs séquences codantes d'antigènes ; 2. Ensuite, grâce au génie génétique, nous avons recombiné les séquences codantes de la partie antigénique dans les clones infectieux des souches vaccinales faibles ; ③ Ensuite, nous transfectons ces plasmides dans les cellules et nous pouvons produire de nouvelles souches de vaccins faibles qui portent des antigènes de souche forts mais qui ne sont pas pathogènes et qui peuvent être utilisées pour prévenir la grippe qui était répandue cette année-là.

Figure 11. Système de génétique inverse pour produire un vaccin contre la grippe (Source : Wikipédia, modifié par l’auteur)

Le moyen le plus efficace de prévenir les maladies virales est de développer des vaccins. Afin de prévenir et de contrôler la nouvelle épidémie de coronavirus, les chercheurs du monde entier travaillent d’arrache-pied pour développer un vaccin contre le nouveau coronavirus. Le nouveau vaccin recombinant contre le coronavirus (vecteur adénovirus) (« Ad5-nCoV ») développé par l'équipe de l'académicien Chen Wei en Chine est entré dans les essais cliniques de phase II. Comme son nom l’indique, le vecteur viral utilisé dans ce vaccin est l’adénovirus, qui est un virus à ADN non enveloppé. Nous supprimons les gènes responsables de la maladie et certains gènes non pertinents dans l'adénovirus, puis introduisons de manière recombinante les gènes d'expression de la protéine antigénique du nouveau coronavirus pour produire un vaccin contre le coronavirus basé sur le vecteur adénovirus. Les vecteurs adénoviraux se caractérisent par une efficacité élevée, un titre élevé (le titre fait référence à la concentration du virus), une faible pathogénicité et ne s'intègrent pas dans les chromosomes de la cellule hôte. Il s’agit d’un vecteur viral couramment utilisé. À l’heure actuelle, les chercheurs nationaux et étrangers ont également utilisé des stratégies telles que les vaccins inactivés, les vaccins sous-unitaires, les particules de pseudovirus, les vaccins à vecteur de poxvirus et les vaccins à nanoparticules pour développer des vaccins (figure 12). Parmi eux, les vaccins à nanoparticules sont des nanoparticules composées d’antigènes viraux et de composants protéiques auto-assemblés.

Figure 12. Stratégie de développement du vaccin contre la COVID-19

(Source : https://research.sinica.edu.tw/covid-19-vaccine-academia-sinica/)

03 Les virus peuvent également guérir les maladies

Les virus ou vecteurs viraux peuvent également être utilisés dans la phagothérapie, la thérapie cellulaire, la thérapie génique et le traitement et la prévention du cancer.

Grâce à la découverte et à l’application de divers antibiotiques, les dommages causés par les bactéries à la santé humaine ont été considérablement réduits. Cependant, l’abus d’antibiotiques a entraîné le problème de la résistance bactérienne. Certaines bactéries présentent une résistance multiple aux antibiotiques, que nous appelons superbactéries. L’infection par des superbactéries est très dangereuse et constitue un problème très difficile en médecine. Les bactériophages sont des virus qui peuvent infecter les bactéries. Par conséquent, l’utilisation de bactériophages pour traiter les infections bactériennes résistantes aux médicaments est devenue l’une des idées pour traiter les infections bactériennes. En 2015, un couple de scientifiques de l'Université de Californie voyageait en Égypte lorsque le mari, Tom Patterson, a été infecté par une superbactérie et s'est retrouvé dans un état critique. Il s'est rétabli plus tard grâce à une phagothérapie (Figure 13).

Figure 13. Phagethérapie pour l'infection par des superbactéries

https://www.bbc.com/zhongwen/simp/world-50336647

Le cancer est un type de maladie qui représente une menace sérieuse pour la santé humaine, et certains virus peuvent provoquer la dissolution des tumeurs, que nous appelons virus oncolytiques. Les virus oncolytiques comprennent l’adénovirus, le poxvirus, l’alphavirus, le virus de la maladie de Newcastle, le virus de l’herpès simplex-1, le virus de la rougeole, etc. (Figure 14). Ces virus peuvent être modifiés pour être utilisés dans le traitement du cancer : d’une part ils ne provoquent pas de maladie, d’autre part ils peuvent tuer les cellules tumorales. Il existe de nombreux mécanismes par lesquels les virus oncolytiques traitent les tumeurs, comme la destruction des vaisseaux sanguins tumoraux, la suppression des sources de nutrition tumorale, la destruction directe des cellules tumorales ou l'induction de réponses immunitaires cellulaires contre les tumeurs.

Figure 14. Virus oncolytiques et leurs mécanismes d'action [2]

Le système immunitaire humain est comme une armée capable de résister à l’invasion d’agents pathogènes étrangers, tout en identifiant et en éliminant les cellules « rebelles » anormales. Cependant, certaines cellules peuvent échapper à cette surveillance et ne sont pas reconnues et éliminées par le système immunitaire, se développant de manière imprudente. Ce sont des cellules cancéreuses. Les méthodes de thérapie cellulaire peuvent utiliser des vecteurs lentiviraux pour installer des récepteurs CAR capables de reconnaître les cellules cancéreuses sur les soldats du système immunitaire - les cellules T, aidant ainsi le système immunitaire à reconnaître et à éliminer les tumeurs (Figure 15). Les vecteurs lentiviraux sont des virus VIH modifiés. Ils ont une efficacité infectieuse élevée et peuvent insérer de manière stable des gènes exogènes dans le génome cellulaire. Ils sont largement utilisés en thérapie cellulaire.

Figure 15. Thérapie par cellules CAR-T

Avec le développement rapide de la technologie d’édition génétique, les perspectives de la thérapie génique deviennent de plus en plus prometteuses. La thérapie génique est le traitement ou la prévention des maladies en modifiant les gènes. Les principales méthodes utilisées sont le remplacement des gènes mutés, l’élimination des gènes nocifs ou l’introduction de nouveaux gènes. La thérapie génique est particulièrement adaptée au traitement des maladies génétiques, mais peut également être utilisée pour traiter des maladies virales ou le cancer.

La guérison du « garçon papillon » est un exemple classique de thérapie génique. En 2017, Hassan, un garçon souffrant d’épidermolyse bulleuse jonctionnelle, a été admis à l’hôpital en raison de graves lésions cutanées sur tout son corps. Sa peau était extrêmement fragile et se cassait au moindre contact, et sa vie était en danger. Cette maladie génétique grave est causée par une anomalie du gène de la laminine de la peau. Au sens figuré, les gens appellent l’enfant malade le « garçon papillon ». Les scientifiques ont chargé le gène de la protéine d’adhésion normale dans un vecteur rétroviral, puis ont utilisé le virus pour infecter des cellules cutanées cultivées in vitro. Le gène normal a été introduit dans ces cellules cutanées par le vecteur viral, afin qu’elles puissent exprimer des protéines normales. Une fois la peau génétiquement modifiée cultivée in vitro, elle est transplantée sur le corps de l’enfant, remplaçant progressivement la peau d’origine pour atteindre l’objectif du traitement (Figure 16).

Figure 16. Peau génétiquement modifiée produite à l'aide de vecteurs viraux pour traiter l'épidermolyse bulleuse jonctionnelle[3]

L’atrophie musculaire spinale est une maladie génétique mortelle. Les motoneurones du tronc cérébral et de la moelle épinière des enfants atteints sont progressivement détruits et ils perdent peu à peu la capacité de parler et de marcher. À la fin, ils sont même incapables de respirer et d’avaler, et finalement, leur vie leur est enlevée. Des études ont montré que cette maladie est causée par des anomalies du gène SMN1. Le vecteur viral associé à l'adénovirus développé par Novartis aux États-Unis peut installer le gène SMN1 normal dans le génome du patient, traitant ainsi la maladie. Ce médicament à vecteur viral ne nécessite qu’une seule injection, et le coût d’une seule injection peut atteindre 2 millions de dollars américains (figure 17). Le virus AAV utilisé ici est un virus défectueux qui dépend de l’adénovirus pour sa réplication. Il ne provoque pas de maladie en soi, peut infecter les cellules en division et non en division (les cellules nerveuses ne se divisent généralement pas) et peut être intégré de manière spécifique au chromosome 19 humain. C'est un vecteur viral couramment utilisé.

Figure 17. Le médicament le plus cher de l'histoire, le virus AAV utilisé pour traiter l'amyotrophie spinale

Conclusion Les virus sont des agents pathogènes importants qui causent des maladies humaines. Depuis l’Antiquité jusqu’à nos jours, divers virus ont été le cauchemar de l’humanité. Même dans la société actuelle, confrontée à la nouvelle pandémie de coronavirus, la santé humaine, l’économie et la société sont encore fortement impactées. Alors que la frontière entre l’homme et la nature devient de plus en plus floue, que le climat et l’environnement changent radicalement et que les échanges et transports internationaux de personnes et d’animaux deviennent fréquents, les maladies virales émergentes constitueront toujours, et constituent de plus en plus, une menace sérieuse pour la société humaine, qui est extrêmement susceptible de se produire, s’est déjà produite ou se produit.

La recherche en virologie nous a permis de réaliser de grands progrès dans l’alerte précoce, la gestion et la prévention des maladies virales émergentes. Nous découvrons de nouveaux virus à un rythme de plus en plus rapide, prenons des mesures de prévention et des décisions efficaces de plus en plus vite, et développons des médicaments et des vaccins de plus en plus vite. Comparée aux épidémies précédentes de l’histoire, la capacité de la société humaine à faire face aux maladies infectieuses n’est plus ce qu’elle était. Parallèlement, la recherche en virologie a également apporté de nombreux résultats remarquables à la recherche fondamentale en sciences de la vie et à la recherche médicale. On dit souvent que le 21e siècle est le siècle des sciences de la vie. De nombreux experts considèrent également les technologies des sciences de la vie représentées par l’édition génétique comme la principale composante de la quatrième révolution industrielle, et tout cela est indissociable des outils virologiques. La recherche en virologie est donc très importante tant du point de vue du développement des sciences de la vie que de la santé humaine.

Références

[1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.21.959817v1.full.pdf

[2] Ungerechts, G., Bossow, S., Leuchs, B., Holm, PS, Rommelaere, J., Coffey, M., Coffin, R., Bell, J., et Nettelbeck, DM (2016). Transfert des virus oncolytiques vers la clinique : production de qualité clinique, purification et caractérisation de divers virus oncolytiques. Thérapie moléculaire - Méthodes et développement clinique 3, 16018–13.

[3] https://www.nature.com/articles/nature24753

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