Ce nouveau médicament peut être qualifié de « missile anti-cancer ». Comment cela change-t-il le traitement du cancer ?

On s’attend à ce que davantage de médicaments ADC soient approuvés pour la commercialisation au cours des cinq prochaines années.

Écrit par | Li Juan

Ces dernières années, un nouveau type de médicament anticancéreux appelé conjugué anticorps-médicament (ADC) a réalisé des avancées continues dans la pratique clinique, lui permettant de progresser rapidement dans le domaine des médicaments innovants à l'échelle mondiale. Quel type de médicament est l'ADC ? Pourquoi peut-il devenir un nouvel espoir dans la lutte contre le cancer ?

Quels sont les avantages des médicaments ADC par rapport à la chimiothérapie ?

Les médicaments ADC peuvent être compris au sens figuré comme des missiles de précision qui tuent les tumeurs. Il délivre des médicaments cytotoxiques directement dans les cellules tumorales, réduisant ainsi les dommages aux cellules saines et les effets secondaires. On peut dire que « seuls les méchants sont battus et les passants ne sont pas blessés accidentellement ».

La structure de l'ADC se compose de trois parties : l'anticorps, le lieur et le médicament cytotoxique (charge utile). Parmi eux, les anticorps sont le « système de navigation » des missiles, chargés de trouver les cellules tumorales et d’y délivrer des médicaments cytotoxiques ; les lieurs sont les « dispositifs de sécurité » des missiles, qui sont déclenchés dans un environnement approprié (comme l’acidité ou l’action d’enzymes spécifiques) pour libérer des médicaments cytotoxiques liés aux anticorps ; Les médicaments cytotoxiques sont des « ogives » de missiles qui, après avoir été libérés à l'intérieur des cellules tumorales, les détruisent directement en détruisant l'ADN ou en empêchant la division cellulaire.

Structure du médicament ADC

Cette conception est précise et efficace, et ses avantages par rapport à la chimiothérapie traditionnelle sont très évidents.

Cependant, le développement de l’ADC est un processus long et tortueux.

Dès le début du XXe siècle, le physicien et scientifique allemand Paul Ehrlich a proposé le concept de « solution miracle », dans l’espoir de développer des médicaments capables de détruire avec précision des cellules spécifiques sans nuire aux cellules normales. Mais cette vision est confrontée à de nombreux défis. Ce n’est que dans les années 1950 que des avancées chimiques ont permis de combiner des médicaments cytotoxiques avec des anticorps. Par exemple, les expériences portant sur la liaison du méthotrexate à des anticorps polyclonaux ont marqué une première tentative.

Dans les années 1970, les innovations dans la technologie des hybridomes ont favorisé le développement d’anticorps monoclonaux (mAbs). Dans les années 1980, Greg Winter a été le pionnier de la technologie des anticorps monoclonaux humanisés, jetant les bases des ADC. Les ADC de cette période ont montré de bons résultats dans le modèle. Cependant, les essais cliniques sur les ADC ont été contrariés par la toxicité des médicaments et une efficacité insuffisante.

Ce n’est qu’en 2000 que le premier médicament ADC, le gemtuzumab ozogamicine, a été approuvé par la FDA américaine. Il a été initialement utilisé pour traiter la leucémie myéloïde aiguë récidivante et/ou réfractaire, mais a été retiré du marché en 2010 en raison d’effets indésirables.

Les ADC posent de grands défis en raison de leur structure complexe, mais la recherche dans ce domaine n’a jamais cessé. Plus d'un siècle après qu'Ehrlich ait proposé l'idée de la « solution miracle », la technologie ADC a inauguré une nouvelle ère.

En 2011, le médicament ADC brentuximab a été approuvé. Ce médicament peut cibler la molécule protéique CD30 à la surface des cellules du lymphome pour cibler et tuer les cellules tumorales. Il est utilisé pour traiter le lymphome de Hodgkin et le lymphome anaplasique à grandes cellules. En 2013, le trastuzumab emtansine (T-DM1), qui cible HER2 (une molécule protéique surexprimée à la surface de certaines cellules cancéreuses du sein), a été approuvé pour le traitement du cancer du sein. Ces étapes importantes ont démontré le potentiel des ADC et ont favorisé un développement rapide dans ce domaine.

Actuellement, la FDA américaine a approuvé la commercialisation de pas moins de 12 médicaments ADC (tableau 1). Il existe au total 5 médicaments ADC sur le marché en Chine. Depuis 2020, Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Trodelvy et Enhertu ont été approuvés pour la commercialisation en Chine. Parmi eux, le premier nouveau médicament ADC développé indépendamment par une société chinoise, Aidixi, a été approuvé pour la commercialisation en 2021, et ses deux indications de cancer gastrique et de carcinome urothélial ont été incluses dans la liste nationale des médicaments d'assurance médicale. Le domaine des ADC a suscité beaucoup d’attention ces dernières années et l’on s’attend à ce que davantage de médicaments ADC soient approuvés pour la commercialisation au cours des cinq prochaines années.

Tableau 1 Médicaments ADC approuvés par la FDA (en décembre 2024). Parmi eux, la cible fait référence à la molécule d'antigène à la surface des cellules tumorales, la charge utile du médicament fait référence au médicament cytotoxique et le rapport médicament-anticorps (DAR) fait référence au nombre de molécules de médicament cytotoxiques connectées à une molécule d'anticorps.丨Source : L'auteur de cet article

Comment les médicaments ADC tuent-ils les cellules tumorales ?

Comme un « missile qui frappe précisément les tumeurs ». Comment fonctionne l'ADC ? On pourrait aussi bien le comprendre à partir de son « processus de fonctionnement » :

Tout d’abord, après l’injection de l’ADC dans le corps, il existera sous trois formes. Parmi eux, la principale forme active est le conjugué complet : l'anticorps et le médicament cytotoxique sont combinés via un liant stable pour garantir l'efficacité et la stabilité. De plus, certains anticorps ne parviendront pas à se lier avec succès au médicament au cours du processus de production. En raison de l’instabilité du lieur, certains médicaments cytotoxiques peuvent se détacher de l’anticorps et rester libres dans l’organisme.

Ensuite, lorsque la partie anticorps de l'ADC se lie à la cible à la surface de la cellule tumorale, la molécule entière est « engloutie » par la cellule et internalisée dans la cellule. La facilité d'internalisation de la cible et l'efficacité de ce processus affecteront directement l'activité de l'ADC.

Enfin, après être entré dans la cellule, l'ADC pénètre dans les lysosomes ou endosomes de la cellule. Dans ces environnements, des médicaments cytotoxiques peuvent être libérés par les anticorps en raison de conditions acides, de protéolyse ou de réactions chimiques. Le médicament se diffuse ensuite dans le cytoplasme, agit sur des cibles spécifiques et finit par tuer les cellules tumorales. Étant donné que la charge médicamenteuse de certains ADC est hydrophobe, elle peut pénétrer la membrane cellulaire. Cela signifie que même les cellules tumorales voisines qui n’expriment pas la cible ADC peuvent être tuées en raison de la diffusion du médicament. Cet « effet spectateur » est particulièrement important lorsque les cibles des cellules tumorales sont exprimées de manière inégale.

Il convient de noter que l'anticorps contenu dans l'ADC n'est pas seulement un « transporteur » du médicament, mais qu'il a également des fonctions propres : il peut se lier à la cible des cellules tumorales et interférer avec la transduction du signal de la tumeur ; il peut se lier aux cellules immunitaires (telles que les cellules tueuses naturelles, NK) et activer la réponse immunitaire antitumorale - ces multiples mécanismes peuvent améliorer l'efficacité de l'ADC. Cependant, pour certains ADC, leurs contributions spécifiques nécessitent encore une étude plus approfondie.

Le processus principal par lequel l’ADC exerce son efficacité. | Source de l'image : THE LANCET

Comment concevoir des médicaments ADC avec une meilleure efficacité ?

Grâce au « processus opérationnel » ci-dessus, nous pouvons voir que chaque étape de l’ADC dans le corps affecte délicatement l’équilibre de l’efficacité. Quels défis cela présente-t-il aux développeurs pour créer un bon « missile » ADC ?

Tout d’abord, vous devez choisir le bon « ennemi » et choisir la bonne cible. La tâche principale de l’ADC est de trouver et de se verrouiller sur les cellules tumorales. Une bonne cible est comme un marqueur unique sur les cellules tumorales, qui n’apparaît que sur les cellules tumorales ou les zones tumorales et est presque absent sur les cellules saines. Cela garantit que l'ADC ne perturbe pas autant que possible les tissus normaux du corps lors de l'exécution de ses tâches.

Deuxièmement, nous devons construire un « camion de navigation » pour préparer des anticorps de haute qualité. Ce « camion » doit non seulement être capable de trouver avec précision les cellules tumorales cibles, mais également être suffisamment solide et durable et posséder de bonnes propriétés biologiques pour garantir que les médicaments sont livrés à destination de manière sûre et efficace.

Troisièmement, un amarrage précis doit être réalisé pour garantir que la capacité de liaison des anticorps est suffisamment forte. Le fait que le « camion » soit fermement amarré à la cible est directement lié à la capacité de l’ADC à pénétrer avec succès dans les cellules tumorales et à mettre en œuvre une « frappe de précision ». Si l'amarrage n'est pas sécurisé, l'ADC peut échouer à mi-chemin et ne pas parvenir à pénétrer ou à tuer efficacement les cellules tumorales.

Quatrièmement, nous devons choisir une « ogive » puissante pour garantir l’efficacité de la charge utile. L'« ogive » cytotoxique transportée par l'ADC doit être suffisamment puissante pour garantir qu'elle atteigne la cible et tue les cellules tumorales en un seul coup. Mais trop de puissance peut aussi comporter des risques, il est donc nécessaire de trouver un équilibre parfait entre efficacité et sécurité.

Cinquièmement, concevez un « pont » fiable et choisissez des connecteurs appropriés. Les lieurs sont comme des « ponts » entre les anticorps et les médicaments. Il doit être suffisamment stable pour garantir que le médicament ne soit pas libéré prématurément dans la circulation sanguine, et il doit également être capable de libérer « l'ogive » en temps opportun après être entré dans les cellules tumorales pour permettre au médicament de faire effet. Cela nécessite que la conception du connecteur soit à la fois « stable » et « relaxable ».

Sixièmement, un chargement précis doit être réalisé pour optimiser les sites de liaison et la quantité de médicaments et d’anticorps. Le site de liaison entre le médicament et l’anticorps est essentiel, car il affecte la stabilité et le moment de libération du médicament. Si le site de liaison n’est pas correct, le médicament peut « dérailler » prématurément, augmentant ainsi les dommages aux tissus sains. La quantité de médicament chargée sur chaque anticorps (DAR) doit également être soigneusement régulée. Une dose trop faible ne permettra pas d’obtenir d’effet thérapeutique, tandis qu’une dose trop importante peut provoquer une instabilité de l’ADC, affecter l’efficacité et augmenter la toxicité.

Quels sont les médicaments ADC représentatifs ?

À mesure que la recherche continue de s’approfondir, la conception des médicaments ADC a été optimisée génération par génération (tableau 2), et de nouveaux résultats de recherche et médicaments candidats continuent d’émerger. Le développement de la nouvelle génération d’ADC a permis de réaliser de nombreuses avancées technologiques. Les chercheurs ont optimisé et amélioré les performances des trois composants qui composent l'ADC, rendant ce « missile » ciblant les cellules tumorales plus puissant :

En termes d’anticorps, des anticorps humanisés et une technologie de conjugaison spécifique au site sont utilisés pour réduire considérablement l’immunogénicité et améliorer le ciblage tumoral ;

En termes de lieurs, l’introduction de lieurs clivables permet une libération contrôlée de médicaments dans des conditions spécifiques, améliorant ainsi la précision du traitement. La dernière technologie optimise davantage la stabilité du lieur et réduit le risque de libération non spécifique.

En termes de médicaments cytotoxiques, la technologie la plus récente utilise des médicaments cytotoxiques plus puissants et des stratégies d'indication diversifiées, telles que les inhibiteurs de la topoisomérase I et des charges élevées d'anticorps médicamenteux pour améliorer l'efficacité.

Tableau 2 Caractéristiques des étapes de développement des médicaments ADC | Source : Auteur

Par exemple, Enhertu et Kadcyla, des médicaments ADC pour le traitement du cancer du sein, représentent les résultats de différentes étapes de développement de la technologie ADC ciblant HER2 (tableau 3). En tant que nouvelle génération d'ADC, Enhertu élargit considérablement le champ de traitement grâce à son rapport médicament/anticorps élevé et à son effet témoin, bénéficiant aux patients atteints de cancer présentant une faible expression de HER2. Kadcyla est l’un des premiers ADC ciblant HER2 à succès, axé sur le traitement du cancer du sein HER2-positif. Il dispose d’une technologie mature et d’effets secondaires légers.

Le 2 juin 2024, les résultats de l'essai clinique pivot (DESTINY-Breast 03) des deux médicaments ADC ci-dessus pour le traitement du cancer du sein HER2-positif et du cancer du sein à faible expression de HER2 ont été publiés dans Nature Medicine, à partir desquels les avantages de la dernière génération de médicaments ADC peuvent être vus.

Le cancer du sein HER2-positif est un type de cancer du sein hautement malin. Une grande quantité de protéine HER2 est exprimée dans le corps du patient. Bien que les thérapies traditionnelles (telles que l’anticorps monoclonal trastuzumab) puissent cibler HER2, elles ont des effets limités sur les patients avancés ou les cas résistants aux médicaments.

Dans l’essai DESTINY-Breast03, Enhertu a démontré une excellente efficacité chez les patientes atteintes d’un cancer du sein avancé HER2-positif qui avaient reçu plusieurs lignes de traitement. Le taux de réponse objective (ORR) des patients du groupe Enhertu a atteint 78,5 %, ce qui était significativement plus élevé que celui du groupe témoin Kadcyla (ORR n'était que de 34,2 %) ; la survie sans progression (SSP) dans le groupe Enhertu était de 29 mois, tandis que celle dans le groupe témoin était de 7,2 mois ; la survie globale médiane dans le groupe Enhertu était de 52,6 mois, tandis que celle dans le groupe témoin était de 42,7 mois. On peut constater à partir de cela que le médicament ADC de nouvelle génération Enhertu prolonge considérablement le temps que les patients passent sans progression de la maladie et améliore le pronostic des patients résistants aux médicaments.

De plus, il a été démontré qu’Enhertu avait une efficacité significative dans le traitement du cancer du sein à faible expression de HER2 dans d’autres séries d’essais DESTINY. Cette population de patients n’a traditionnellement pas été considérée comme adaptée à la thérapie ciblant HER2, mais Enhertu brise cette limitation et étend encore le concept de médecine de précision à davantage de groupes de patients.

Tableau 3 Comparaison des médicaments ADC représentatifs ciblant HER2.

Conclusion

À partir des exemples ci-dessus, nous pouvons voir que les médicaments ADC ont redéfini les possibilités de traitement du cancer. Avec leur excellente précision, leur puissante létalité et leurs concepts de conception innovants, ils sont la fusion parfaite de la médecine moderne, de la science et de la technologie.

Alors que la concurrence sur le marché des médicaments ADC devient de plus en plus féroce, la manière de se démarquer parmi les nombreux candidats médicaments est devenue un problème clé auquel les développeurs doivent faire face. La recherche actuelle se concentre toujours sur la manière d’optimiser davantage la toxicité hors cible et de réduire les effets secondaires potentiels. Afin de renforcer leur compétitivité de base, les développeurs doivent procéder à une innovation et une optimisation complètes dans la sélection des cibles, la technologie de la plateforme, la sélection des indications, la conception clinique et la planification des projets. C’est seulement de cette manière que des ADC plus efficaces pourront être introduits dans la pratique clinique et apporter davantage de bénéfices aux patients atteints de cancer.

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