Un nouvel analgésique pourrait bénéficier à des millions de patients sans risque de dépendance

Samantha Mash

Auteurs : Duan Yuechu et Huang Yanhong

Dans la société d’aujourd’hui, les problèmes de douleur touchent de nombreuses personnes, en particulier la douleur chronique, qui apporte beaucoup de douleur et d’inconvénients dans la vie des patients. Cependant, avec les progrès continus de la recherche médicale, l’émergence d’un nouveau type d’analgésique a apporté un nouvel espoir aux patients souffrant de douleur.

Récemment, le magazine Scientific American a publié un article intitulé « De nouveaux analgésiques devraient bénéficier à des millions de patients sans risque de dépendance », qui a suscité une large attention. L'auteur de cet article est Marla Broadfoot, rédactrice principale spécialisée dans le domaine scientifique. Elle est titulaire d'un doctorat. en génétique et en biologie moléculaire, ce qui lui permet d'interpréter les résultats complexes de la recherche médicale d'une manière simple et facile à comprendre afin que les lecteurs ordinaires puissent en comprendre les mystères.

Le nouvel analgésique mentionné dans l'article s'appelait à l'origine VX-548, et son développement était basé sur des recherches approfondies menées par des scientifiques sur le mécanisme de la douleur. Il existe un grand nombre de cellules nerveuses de signalisation de la douleur dans notre corps. Ils agissent comme un système d’alarme sophistiqué, surveillant en permanence les stimuli externes. Lorsque le corps est menacé par quelque chose comme une température élevée, des objets tranchants ou des produits chimiques nocifs, ces cellules nerveuses génèrent rapidement des impulsions électriques, transmettant des signaux de douleur le long des fibres nerveuses jusqu'aux ganglions de la racine dorsale à côté de la moelle épinière, puis jusqu'au cerveau, nous faisant ressentir de la douleur. Dans le processus de transmission de la douleur, les canaux sodiques jouent un rôle clé. Ils sont comme la « porte » de la membrane cellulaire des cellules nerveuses, contrôlant l’entrée et la sortie des ions sodium, générant ainsi des impulsions nerveuses.

Il y a environ 20 ans, les scientifiques ont découvert le lien étroit entre les canaux sodiques et les maladies douloureuses. Par exemple, dans une famille en Chine, des chercheurs ont découvert une maladie rare appelée érythromélalgie (communément appelée syndrome de « l’homme en feu »). La cause de la maladie est une mutation du gène SCN9A. Le canal sodique NaV1.7 codé par ce gène est anormal, ce qui provoque une hyperactivité des neurones de signalisation de la douleur. Les patients souffriront de douleurs intenses, comme si ils étaient brûlés par un chalumeau, même lorsqu’ils sont exposés à une légère chaleur. Cependant, les scientifiques ont découvert le contraire chez un jeune marcheur de feu au Pakistan. Une mutation génétique dans son corps a rendu le canal NaV1.7 incapable de transmettre normalement les signaux de douleur, lui permettant de marcher sur du charbon de bois brûlant sans ressentir aucune douleur. Ces résultats ont montré à l’industrie pharmaceutique la direction à prendre pour développer de nouveaux analgésiques. De nombreuses sociétés pharmaceutiques ont investi beaucoup d’argent et de main-d’œuvre pour tenter de développer des médicaments capables de bloquer avec précision les canaux NaV1.7. Malheureusement, de nombreux composés qui semblent prometteurs en laboratoire ont échoué lors des essais cliniques.

Alors que de nombreuses sociétés pharmaceutiques rencontraient des difficultés dans leur R&D, Vertex Pharmaceuticals a adopté une approche différente. Ils pensaient que les composés testés précédemment n'étaient pas suffisamment sélectifs ou ne pouvaient pas se fixer au canal sodique pendant une longue période, ils ont donc décidé de continuer à explorer en profondeur. Pour accélérer ce processus, les chercheurs de Vertex ont développé un système technologique appelé E-VIPR (Electrically Stimulated Voltage Ion Probe Reader). Le système utilise des réseaux de cellules à haute densité, chacune exprimant un type spécifique de canal sodique. Ces canaux sont stimulés jusqu’à 100 fois par seconde par des champs électriques générés par de minuscules électrodes. Lorsque les canaux s'ouvrent, un colorant sensible à la tension passe de l'orange au bleu. Ce changement de couleur est capturé par des outils de détection optique sophistiqués, permettant de tester rapidement et avec précision un grand nombre de composés pour leurs effets sur les canaux sodiques.

Grâce à cette technologie de pointe, Vertex a mené des tests approfondis et approfondis sur divers canaux sodiques et s'est progressivement concentré sur le canal NaV1.8, tandis que l'ensemble de l'industrie se concentrait principalement sur le canal NaV1.7. Après des années de travail acharné, ils ont finalement développé le VX-548, un inhibiteur de NaV1.8. En janvier 2024, Vertex a annoncé les résultats positifs de deux essais cliniques clés à grande échelle, qui ont sans aucun doute donné un coup de pouce au domaine du traitement de la douleur.

Pour les deux essais, les chercheurs ont recruté environ 1 100 patients subissant une chirurgie d’ablation d’oignon ou une abdominoplastie, deux modèles courants de douleur aiguë. Les patients ont été divisés en trois groupes et ont reçu soit un placebo, du VX-548, soit une combinaison d’hydrocodone (un opioïde) et d’acétaminophène (c’est-à-dire du Vicodin). Les résultats ont montré que le VX-548 était comparable au Vicodin en termes de soulagement de la douleur sur une échelle de douleur de 0 à 10, mais sans risque de dépendance. Des données spécifiques ont montré que les deux traitements réduisaient les scores de douleur des patients d'environ 7 points à environ 4 points, et que l'effet analgésique du VX-548 se faisait sentir plus rapidement chez les patients en convalescence après une chirurgie abdominale. De plus, bien que le VX-548 ait été légèrement moins efficace que le Vicodin pour soulager la douleur chez les patients ayant subi une bunionectomie lorsqu'il a été évalué à l'aide d'une autre échelle de douleur, les patients prenant du VX-548 ont signalé significativement moins d'effets secondaires (tels que nausées, constipation, maux de tête et étourdissements) que ceux prenant un placebo, ce qui suggère que le médicament est généralement sûr.

Ces résultats ont également des implications potentielles importantes pour les personnes souffrant de douleurs chroniques. Bien que le VX-548 soit actuellement testé principalement sur des patients souffrant de douleurs aiguës, les scientifiques de Vertex pensent que les mécanismes sous-jacents de la douleur chronique et de la douleur aiguë sont similaires, de sorte que le médicament a le potentiel de bénéficier aux patients souffrant de douleurs chroniques. En fait, la société a déjà obtenu des résultats positifs dans un essai d’efficacité et de sécurité à petite échelle pour la neuropathie périphérique diabétique, une douleur chronique courante causée par une glycémie élevée, et prévoit de mener un essai clinique de phase 3. En outre, ils ont mené des études distinctes sur une lombalgie chronique appelée radiculopathie lombo-sacrée et utilisent leur plateforme de développement de médicaments pour optimiser en permanence les composés afin de les rendre plus puissants et sélectifs. Par exemple, ils ont développé un inhibiteur NaV1.8 de nouvelle génération, le VX-993, et le font progresser vers les essais cliniques de phase 2.

Ce résultat de recherche a suscité une attention et des discussions généralisées dans le domaine du traitement de la douleur, et de nombreux experts et chercheurs l’ont hautement salué. Stephen Waxman, neurologue à l'Université de Yale qui n'est pas impliqué dans l'essai clinique Vertex, a suivi l'étude des signaux de douleur. Il estime que même si les effets actuels du VX-548 sont relativement légers, son importance ne peut être sous-estimée et le qualifie même de « facteur de changement ». Il a souligné que cette réalisation changera tout le paysage de la recherche sur la douleur, tout comme l’histoire du développement des statines. Bien que les statines initiales n’étaient pas parfaites, elles ont jeté les bases du développement ultérieur de médicaments plus efficaces. Le VX-548 devrait également ouvrir la voie au développement d’analgésiques plus efficaces et plus sûrs à l’avenir.

Sean Harper, qui a autrefois dirigé la recherche et le développement chez le géant biopharmaceutique Amgen, a également salué les réalisations de Vertex. Il a rappelé la situation difficile lorsque la Maison Blanche a déclaré la crise des opioïdes comme une urgence de santé publique en 2017, alors que l'ensemble de l'industrie pharmaceutique était presque au point mort dans le développement de nouveaux médicaments contre la douleur, et le succès de Vertex a donné un nouvel espoir aux gens. Inspiré par cela, il a cofondé Latigo Biotherapeutics avec d’autres investisseurs pour développer des inhibiteurs des canaux sodiques. Il estime que les résultats de la recherche de Vertex inciteront davantage d'entreprises à se joindre à la recherche et au développement dans ce domaine et à promouvoir le développement de l'ensemble de l'industrie.

Actuellement, bien que seules quelques entreprises aient déclaré publiquement qu'elles développaient des médicaments contre la douleur ciblant NaV1.8 ou NaV1.7, il est prévisible qu'avec le succès de Vertex, davantage d'entreprises se joindront à elles. Par exemple, l'activité de brevet de Merck suggère qu'elle pourrait s'aventurer dans ce domaine, et d'autres entreprises pourraient également être encouragées à se joindre à la course à la R&D. Ces entreprises ont adopté des stratégies de R&D différentes. Certains s’engagent à concevoir de petites molécules pour bloquer les canaux sodiques ou les protéines à proximité, certains tentent de modifier les toxines naturelles pour bloquer la transmission des signaux de douleur, et certains utilisent la thérapie génique pour réduire la génération de signaux de douleur à partir de la racine.

Parmi les nombreuses sociétés de R&D, Latigo Biotherapeutics est une étoile montante dans ce domaine. En février 2024, la société a été créée en Californie et a reçu un financement de 135 millions de dollars américains. Son inhibiteur NaV1.8 développé, LTG-001, est entré dans la phase 1 des essais cliniques. Harper, le fondateur de la société, a déclaré qu'au départ, ils se concentraient sur les cibles NaV1.7 et NaV1.8, mais après avoir constaté que les médicaments de Vertex obtenaient des résultats positifs dans les modèles de douleur aiguë et chronique, ils ont décidé de se concentrer sur NaV1.8 et de se préparer à tester plusieurs autres médicaments à petites molécules. Il estime que lorsqu’une entreprise comme Vertex introduit un tout nouveau médicament dans les essais cliniques, elle attire souvent de nombreuses autres entreprises à suivre son exemple, et la concurrence devient plus intense.

De plus, Regulonix, une société dérivée de l’Université de l’Arizona, a insisté pour cibler NaV1.7, mais a adopté une approche différente du passé. Ils ont essayé d’éliminer le NaV1.7 de la membrane cellulaire, réduisant ainsi le nombre d’ions sodium entrant dans la cellule et obtenant un effet analgésique. Le cofondateur de la société, Khanna de l'Université de Floride, a déclaré que leurs premières versions du composé ont réussi à affecter la signalisation NaV1.7 dans les modèles de douleur aiguë et chronique chez les rats, les souris et les porcs, mais il reste encore un long chemin à parcourir avant les essais sur l'homme.

SiteOne, une société fondée par des scientifiques de l’Université de Stanford, adopte une autre approche unique. Ils ont pris des bloqueurs des canaux sodiques présents dans la nature, comme la tétrodotoxine, qui est mortelle pour le poisson-globe, et les ont modifiés afin qu'ils puissent bloquer précisément les canaux sodiques qui se trouvent principalement dans les neurones sensibles à la douleur. En 2022, la société s'est associée à Vertex pour développer des candidats thérapeutiques ciblant NaV1.7, et a également reçu un financement supplémentaire des National Institutes of Health (NIH) pour développer un inhibiteur de NaV1.8 appelé STC-004. Le PDG de la société, Mulcahy, a déclaré que, selon leur expérience, les inhibiteurs de NaV1.7 agissent comme un « interrupteur » pour la douleur, tandis que les médicaments NaV1.8 ressemblent davantage à un « variateur » qui peut ajuster la douleur plus finement.

Navega, quant à lui, se concentre sur la thérapie génique, en essayant de réduire la formation de canaux de la douleur en réduisant l'activité des gènes codant les canaux sodiques. Le fondateur de la société, Moreno, a développé une technologie utilisant CRISPR et sa première technologie d'édition génétique, les protéines à doigts de zinc, pour cibler les gènes qui aident à construire NaV1.7 tout en poursuivant son doctorat à l'Université de Californie à San Diego, obtenant des effets analgésiques significatifs dans des expériences sur des rongeurs. Depuis la création de l'entreprise, ils ont démontré que cette approche est efficace pour de nombreux types de douleur (y compris la douleur neuropathique, la douleur induite par la chimiothérapie, la douleur inflammatoire, la douleur viscérale et la douleur arthritique) et progressent rapidement vers les premiers essais sur l'homme. Moreno a déclaré que, comme les résultats de leurs recherches sont à long terme, ils se concentreront sur le traitement de la douleur intraitable et prévoient de tester d'abord la thérapie génique chez des patients atteints de maladies rares telles que le syndrome de « l'homme en feu », dont la douleur est causée par des mutations génétiques connues, puis d'envisager de mener des essais cliniques plus complexes et à grande échelle pour la douleur chronique.

Pour les patients souffrant de douleurs chroniques comme Sara Gehrig dans le Wisconsin, l’émergence du VX-548 apporte sans aucun doute un nouvel espoir. Gehrig souffrait de douleurs intenses dues à une sténose vertébrale et a essayé divers traitements au fil des ans, notamment la physiothérapie, des injections anti-inflammatoires et de multiples interventions chirurgicales, mais aucun d'entre eux n'a soulagé efficacement la douleur. Les médicaments en vente libre comme l’ibuprofène avaient peu d’effet sur elle, et elle était allergique aux opioïdes sur ordonnance, ce qui la faisait vomir violemment. Son score de douleur était généralement d’environ 7, mais il atteignait parfois 9 ou 10, affectant gravement sa qualité de vie et lui provoquant même des pensées suicidaires. Bien que Gehrig ait été prudente à l’idée d’essayer de nouveaux analgésiques parce qu’elle avait déjà souffert de leurs effets secondaires, elle était toujours enthousiaste à propos du VX-548, espérant qu’il soulagerait vraiment sa douleur sans provoquer d’effets secondaires insupportables.

Cependant, nous devons également être conscients que même si le VX-548 a montré un grand potentiel, il présente encore certaines limites. Par exemple, lors des essais cliniques, certains patients ressentaient encore une gêne évidente après avoir utilisé le médicament, et les recherches actuelles se concentrent principalement sur les patients souffrant de douleurs aiguës. D’autres essais cliniques sont nécessaires pour vérifier l’effet thérapeutique sur la douleur chronique. De plus, même si le médicament est finalement approuvé pour la commercialisation, cela ne signifie pas qu’il peut résoudre complètement les problèmes de tous les patients souffrant de douleur. Le traitement de la douleur reste un processus complexe et long qui nécessite une prise en compte complète de multiples facteurs, notamment les différences individuelles entre les patients, le type et le degré de douleur, les effets secondaires du médicament, ainsi que la psychologie et le mode de vie du patient.

En général, le développement réussi du VX-548 a apporté un nouvel espoir dans le domaine du traitement de la douleur. Cela nous permet d’entrevoir la possibilité et l’espoir de développer des analgésiques sans risque de dépendance. Mais nous attendons également avec impatience davantage de recherches et d’essais cliniques pour améliorer encore ce médicament. Nous espérons également que d’autres équipes de recherche scientifique pourront réaliser davantage de percées dans ce domaine et apporter des traitements véritablement efficaces à des millions de patients souffrant de douleur dans le monde, afin qu’ils puissent se débarrasser de la douleur et vivre à nouveau une vie saine et belle. Il ne s’agit pas seulement de la mission de la recherche médicale, mais aussi du reflet de l’attention et de la responsabilité de l’ensemble de la société envers les patients souffrant de douleur.

À l’avenir, avec les progrès continus de la science et de la technologie et l’approfondissement de la recherche, nous avons des raisons de croire que nous irons plus loin et plus régulièrement sur la voie du traitement de la douleur et apporterons de plus grandes contributions à la santé et au bien-être humains. Attendons avec impatience ce jour qui arrive bientôt.

Références :

Un nouvel analgésique pourrait soulager des millions de personnes, sans risque d'addiction. | Scientific American