Manger du gingembre peut-il traiter la maladie de Parkinson ? Une équipe de recherche de l’Université d’Ottawa au Canada a découvert une nouvelle cible thérapeutique

La maladie de Parkinson, également connue sous le nom de maladie de Parkinson, est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante après la maladie d'Alzheimer. Les symptômes des patients peuvent généralement être divisés en deux catégories : symptômes de troubles du mouvement tels que la bradykinésie, la démarche instable et les tremblements au repos ; et des symptômes non moteurs tels que la constipation, l’anosmie et les troubles du sommeil. D'un point de vue neuropathologique, les patients atteints de la maladie de Parkinson présentent un grand nombre de morts de neurones dopaminergiques dans la substance noire compacte du cerveau. Dans le même temps, un grand nombre de corps de Lewy, principalement formés par agrégation d’α-synucléine (α-Syn), apparaissent dans les neurones survivants. L'α-Syn muté se propagera entre les neurones comme un prion.

Il existe des preuves que la teneur en ARNm du SNCA (gène codant pour la protéine α-Syn) dans les neurones des patients atteints de la maladie de Parkinson est augmentée, et la surexpression d'α-Syn dans les modèles animaux peut simuler certains des symptômes de la maladie de Parkinson, ce qui indique qu'il existe un lien entre la teneur en α-Syn et le processus pathologique de la maladie de Parkinson. Cependant, la déficience cognitive modérée présentée par les souris knockout Snca nous rappelle que l'α-Syn dans le cerveau doit être maintenue à un niveau approprié pour être la plus bénéfique possible.

Récemment, l'équipe de recherche de Maxime WC Rousseaux de l'Université d'Ottawa au Canada a publié un article de recherche intitulé Genetic and pharmacological reduction of CDK14 mitigates synucleinopathy dans la revue Cell Death & Disease [1]. L'équipe de recherche a découvert que l'inhibition de la kinase cycline-dépendante 14 (CDK14) par édition génétique ou par des moyens pharmacologiques peut atténuer la progression pathologique de la maladie de Parkinson et empêcher la propagation de l'α-Syn parmi les neurones, indiquant que CDK14 pourrait être une cible potentielle pour le traitement de la maladie de Parkinson.

L'équipe de recherche a injecté des fibrilles préformées α-Syn pathologiques (PFF α-Syn de souris) dans le cerveau de souris totalement knock-out (CDK14+/+) et à moitié knock-out (CDK14+/-) pour induire l'apparition des symptômes de la maladie de Parkinson. Ils ont découvert que la suppression de CDK14 pouvait efficacement sauver la perte de force de préhension chez les souris causée par les PFF α-Syn et réduire l'agrégation d'α-Syn dans le cerveau. Plus précisément, dans différentes régions du cerveau, l'élimination de CDK14 a eu peu d'effet sur l'agrégation d'α-Syn au site d'injection, mais a pu réduire efficacement l'agrégation d'α-Syn dans les régions du cerveau éloignées de la zone d'injection (Figure 1 AD).

Malheureusement, l'élimination de CDK14 n'a pas amélioré la mort des neurones dopaminergiques (Figure 1 E, TH : tyrosine hydroxylase, une enzyme qui catalyse la conversion de la tyrosine en dopamine et est une enzyme clé dans la voie de synthèse de la dopamine). Dans le même temps, l’élimination de CDK14 n’a pas modifié la teneur globale en α-Syn endogène dans le cerveau de la souris.

De plus, l’équipe de recherche a pu inhiber l’agrégation de l’α-Syn en éliminant CDK14 dans les neurones humains. En utilisant des neurones primaires in vitro, l’équipe de recherche a découvert que l’inactivation de CDK14 ralentissait en fait la diffusion de l’α-Syn entre les cellules. En plus de l’édition génétique, l’équipe de recherche a également utilisé un inhibiteur de CDK14 , le FMF-04-159-2, pour inhiber pharmacologiquement le CDK14. Ils ont découvert que l'inhibiteur CDK14 peut réduire efficacement la production de protéines insolubles d'agrégation α-Syn dans les neurones humains et les neurones primaires de rat induits par PFF. Ce phénomène a également été vérifié dans le modèle murin de la maladie de Parkinson.

En résumé, l’équipe de recherche a découvert que CDK14 pourrait être une cible potentielle pour le traitement de la maladie de Parkinson en ciblant la propagation de l’α-Syn. Il convient toutefois de noter que l’équipe de recherche n’a pas encore exploré le mécanisme spécifique par lequel CDK14 régule α-Syn. Comparé à la protéine α-Syn libre à l'extérieur des cellules, les neurones sont plus enclins à phagocyter l'α-Syn dans les exosomes[2]. CDK14 pourrait être impliqué dans la libération des exosomes α-Syn, mais cela nécessite encore une exploration plus approfondie par les futurs chercheurs.

Figure 1 La suppression de CDK14 améliore la force de préhension et la pathologie α-Syn dans le modèle murin de la maladie de Parkinson.

Les astérisques noirs indiquent les sites d’injection. CL : cerveau controlatéral au site d'injection. IL : site d'injection ipsilatéral au cerveau.

Jusqu’à présent, il n’existe toujours pas de traitement efficace contre la maladie de Parkinson. Les moyens limités se limitent également principalement aux symptômes des troubles du mouvement de la maladie de Parkinson, comme l'utilisation de médicaments dopaminergiques (précurseurs de la dopamine et agonistes de la dopamine, ou une série d'inhibiteurs enzymatiques impliqués dans le métabolisme de la dopamine tels que la MAO-B, la COMT et la décarboxylase, etc.) pour atténuer l'apparition de troubles du mouvement. Pour les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson, le choix des antidépresseurs, des sédatifs ou des inhibiteurs de la cholinestérase (qui ont un effet stimulant) est plus souvent basé sur les symptômes [3]. Ces dernières années, avec l’approfondissement des recherches sur le mécanisme pathologique de la maladie de Parkinson, de nouveaux médicaments ou méthodes thérapeutiques ont également été proposés.

Des études sur la réduction de la génération ou de l’agrégation d’α-Syn ont montré que la curcumine, un produit naturel extrait des plantes de gingembre, a un bon effet neuroprotecteur et peut inhiber de manière significative l’agrégation d’α-Syn[4]. Les inhibiteurs de petites molécules d'α-Syn, NPT200-11 et NPT088, peuvent également réduire considérablement l'agrégation d'α-Syn et la neuroinflammation dans le cerveau et améliorer les troubles du mouvement dans les modèles animaux[3]. Parmi eux, le NPT200-11 peut être pris par voie orale et pénétrer la barrière hémato-encéphalique jusqu'au cerveau. Actuellement, le NPT200-11 a terminé les essais cliniques de phase I et a montré une bonne sécurité et une bonne tolérance à plusieurs doses (NCT02606682). NPT088 peut cibler l'agrégation de α-Syn, Aβ et Tau et réduire le dépôt de protéines résistantes à la protéinase K.

En plus des inhibiteurs de petites molécules, la dégradation ciblée de l'ARNm SCNA par des oligonucléotides antisens (ASO) peut également réduire efficacement l'expression de l'α-Syn. Par exemple, l’AmNA-ASO conçu par Uehara et al. peut inhiber efficacement la production d'α-Syn et améliorer la progression pathologique des modèles animaux de la maladie de Parkinson [5].

De plus, les anticorps intracellulaires (Intrabodies) qui ciblent les monomères α-Syn et inhibent leur agrégation peuvent également être un moyen efficace. Par exemple, le nanocorps VH14*PEST conçu par Jeffrey H Kordower et al. (Les nanocorps sont des fragments d'anticorps à domaine unique qui peuvent se lier spécifiquement aux anticorps, ce qui facilite le génie génétique et l'administration) peuvent réduire efficacement l'agrégation d'α-Syn et l'apparition de neuroinflammation, et améliorer le dysfonctionnement moteur dans les modèles animaux [6]. Cependant, contrairement aux méthodes traditionnelles d'administration de médicaments, la difficulté de l'administration d'anticorps intracellulaires réside dans la nécessité de délivrer les anticorps dans les cellules par le biais de vecteurs viraux appropriés, et la manière de maintenir le contenu des anticorps intracellulaires pendant une longue période est également un défi qui doit être résolu dans la pratique clinique future.

Enfin, l'utilisation de régulateurs d'oligomères de liaison dépendant de la structure peut cibler largement l'agrégation de prions ou d'α-Syn, etc. Par exemple, Anle138b a été sélectionné par Jens Wagner et al. a de bons effets neuroprotecteurs in vivo et in vitro, peut inhiber efficacement l'agrégation de l'α-Syn et présente une bonne efficacité orale et des propriétés de barrière hémato-encéphalique[7]. Sur la base de la technologie de chimère ciblant l'autophagie (AUTOTAC), Yong Tae Kwon et al. a synthétisé un composé ciblant les agrégats α-Syn, ATC161, en utilisant Anle138b comme ligand. Le composé a efficacement dirigé les agrégats d'α-Syn vers les lysosomes pour dégradation, et aucun effet hors cible évident n'a été observé. Dans les modèles animaux, l'ATC161 a également montré une bonne efficacité orale et une amélioration des troubles du mouvement[8].

Bien entendu, parmi les médicaments thérapeutiques pour la maladie de Parkinson, en plus de ceux ciblant l'α-Syn, une variété de médicaments tels que les agonistes β2AR, les antagonistes des récepteurs LAG3 et les médicaments qui améliorent les signaux d'autophagie ou assurent une neuroprotection sont également en cours de développement [3]. Je crois qu’à l’avenir, les gens seront capables de surmonter la difficulté de la maladie de Parkinson.

Références :

[1] Parmasad JA, Ricke KM, Nguyen B et al. La réduction génétique et pharmacologique de CDK14 atténue la synucléinopathie. Maladie de la mort cellulaire 2024;15(4):246. Publié le 4 avril 2024. doi:10.1038/s41419-024-06534-8

[2] Danzer KM, Kranich LR, Ruf WP et al. Transmission exosomale de cellule à cellule d'oligomères d'alpha-synucléine. Mol Neurodegener. 2012;7:42. Publié le 24 août 2012. doi:10.1186/1750-1326-7-42

[3] Gouda NA, Elkamhawy A, Cho J. Stratégies thérapeutiques émergentes pour la maladie de Parkinson et perspectives d'avenir : une mise à jour 2021. Biomédecines. 2022;10(2):371. Publié le 3 février 2022. doi:10.3390/biomedicines10020371

[4] Sharma N, Nehru B. La curcumine offre une neuroprotection et inhibe l'agrégation de l'α-synucléine dans le modèle de maladie de Parkinson induite par les lipopolysaccharides. Inflammopharmacologie. 2018;26(2):349-360. doi:10.1007/s10787-017-0402-8

[5] Uehara T, Choong CJ, Nakamori M et al. Oligonucléotides antisens modifiés par un acide nucléique ponté amido (AmNA) ciblant l'α-synucléine comme nouvelle thérapie pour la maladie de Parkinson. Sci Rep. 2019;9(1):7567. Publié le 21 mai 2019. doi:10.1038/s41598-019-43772-9

[6] Chatterjee D, Bhatt M, Butler D, et al. Les nanocorps ciblant le protéasome atténuent la pathologie et le déclin fonctionnel dans un modèle de maladie de Parkinson basé sur l'α-synucléine. Maladie de Parkinson NPJ 2018;4:25. Publié le 22 août 2018. doi:10.1038/s41531-018-0062-4

[7] Wagner J, Ryazanov S, Leonov A et al. Anle138b : un nouveau modulateur oligomère pour la thérapie modificatrice de la maladie des maladies neurodégénératives telles que la maladie à prions et la maladie de Parkinson. Acta Neuropathol. 2013;125(6):795-813. doi:10.1007/s00401-013-1114-9

[8] Lee J, Yoon D, Sung KW, et al. Dégradation ciblée des agrégats SNCA/α-synucléine dans la neurodégénérescence à l'aide de la plateforme chimique AUTOTAC. Autophagie. 2024;20(2):463-465. doi:10.1080/15548627.2023.2274711