Bataille du « mur de la ville » : défendre et briser la barrière hémato-encéphalique

Produit par : Science Popularization China

Produit par : Li Juan

Producteur : China Science Expo

On peut dire que le cerveau est l’organe le plus important de notre corps humain. Nos capacités à penser, à apprendre, à communiquer, à bouger, à résoudre des problèmes et à prendre des décisions reposent toutes sur ce fondement physiologique. Après des années d’évolution, le cerveau a construit un puissant système de défense pour se protéger.

La première couche d'« armure » défensive est le crâne, suivi des méninges recouvrant le cerveau, puis du liquide céphalo-rachidien qui a un effet amortisseur. Un autre « gardien » important ne peut être ignoré, à savoir la barrière hémato-encéphalique (BHE) dont il est question dans cet article.

La barrière hémato-encéphalique est un « mur » entre le flux sanguin et les cellules cérébrales et est essentielle au maintien de l’homéostasie cérébrale. Il permet seulement à un petit nombre de substances de passer à travers le sang vers les tissus cérébraux, comme l’eau, l’oxygène et de petites substances liposolubles, tout en bloquant l’entrée de toxines, d’agents pathogènes et d’autres substances potentiellement dangereuses.

Mais en même temps, il est difficile pour les médicaments destinés à traiter les maladies cérébrales de surmonter cet obstacle et d’agir. Les chercheurs essaient diverses stratégies pour surmonter les défis du traitement de cette maladie neurologique.

La barrière hémato-encéphalique « impénétrable »

En tant que l'un des « murs » défendant le cerveau, la barrière hémato-encéphalique doit avoir ses « caractéristiques extraordinaires », qui se reflètent d'abord dans la structure du tissu vasculaire.

Contrairement aux vaisseaux sanguins périphériques du corps, les cellules endothéliales vasculaires de la barrière hémato-encéphalique ont une structure particulière : la jonction serrée : diverses molécules « enfilent l'aiguille » à l'intérieur et à l'extérieur des membranes cellulaires adjacentes, rendant l'endothélium vasculaire « étanche à l'air ». En revanche, l’endothélium des vaisseaux sanguins d’autres parties du corps présente de petits espaces qui permettent aux petites substances transmises par le sang de passer et de pénétrer dans les tissus environnants (Figure 1).

Figure 1 Comparaison de la structure des microvaisseaux de la barrière hémato-encéphalique et des vaisseaux sanguins périphériques

(Source de l'image : Référence 2)

Outre les cellules endothéliales, la fonction de la barrière hémato-encéphalique dépend également des astrocytes et des péricytes (Figure 2).

Figure 2 Structure microvasculaire du cerveau

(Source de l'image : Référence 2)

Parmi eux, les processus du pied des astrocytes représentent près de 99 % de la surface luminale des capillaires cérébraux et s'étendent jusqu'à la paroi vasculaire. Les péricytes sont intégrés dans la membrane basale vasculaire et sont physiquement connectés aux cellules endothéliales. Les péricytes aident à maintenir et à stabiliser la monocouche de cellules endothéliales dans le cerveau et sont essentiels au développement des jonctions serrées.

Les interactions entre ces trois types de cellules font de la barrière hémato-encéphalique une interface dynamique qui régule l’homéostasie cérébrale, protège le système nerveux central et répond à différents états physiologiques et pathologiques.

Un dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique peut entraîner un œdème, des altérations de la signalisation, une perturbation de l’homéostasie ionique et une extravasation immunitaire, qui à leur tour peuvent provoquer un dysfonctionnement neuronal et, à terme, une dégénérescence neuronale. Des maladies telles que l’épilepsie, l’accident vasculaire cérébral ischémique, la sclérose en plaques, les lésions cérébrales traumatiques et la maladie d’Alzheimer sont toutes caractérisées par une barrière hémato-encéphalique endommagée. On peut constater que le rôle de la barrière hémato-encéphalique est extrêmement important.

Si vous continuez à protéger votre « trésor » comme ça, nous ne pourrons pas le protéger !

Bien que la barrière hémato-encéphalique puisse très bien protéger le cerveau, dans le traitement des maladies du système nerveux central, les médicaments doivent traverser la barrière hémato-encéphalique et être délivrés au parenchyme cérébral, ce qui est la base pour maximiser l'efficacité des médicaments.

En 2019, Zolgensma, le premier médicament biologique à traverser la barrière hémato-encéphalique, a été approuvé par la FDA. Il s'agit d'une thérapie génique basée sur le virus adéno-associé (AAV9) pour le traitement de l'atrophie musculaire spinale infantile (SMA)-1. Zolgensma est administré par injection intraveineuse pour délivrer un gène SMN1 fonctionnel au patient, favorisant l'expression de la protéine SMN et restaurant ainsi les motoneurones endommagés du patient.

Cependant, en dehors de ce type de thérapie génique, il y a eu très peu de cas de réussite dans le domaine des essais de médicaments pour les maladies neurologiques. Des rapports récents indiquent que moins de 10 % des agents thérapeutiques pour les maladies neurologiques entrent dans les essais cliniques en raison d’une mauvaise pénétration cérébrale.

Pourquoi la barrière hémato-encéphalique est-elle si difficile à franchir ?

Cela est dû au fait que la « paroi de fer » qu’elle construit permet uniquement aux molécules lipophiles et de faible poids moléculaire (moins de 400 à 500 Da) de pénétrer dans le cerveau depuis la circulation sanguine par la voie transcellulaire. Dans ce contexte, environ 98 % des médicaments à petites molécules et près de 100 % des médicaments biologiques à grosses molécules (tels que les anticorps monoclonaux, les oligonucléotides antisens ou les vecteurs viraux) sont incapables de franchir la barrière hémato-encéphalique.

Auparavant, le natalizumab avait été approuvé par la FDA pour le traitement de la sclérose en plaques, mais cet anticorps monoclonal ne peut pas non plus traverser la barrière hémato-encéphalique, mais agit en bloquant le transport des lymphocytes à travers la paroi endothéliale du cerveau. En 2009, la FDA a approuvé le bévacizumab pour les patients adultes atteints de glioblastome récurrent, mais cet anticorps monoclonal ne peut pas traverser une barrière hémato-encéphalique intacte pour fonctionner.

Bien que l’industrie biopharmaceutique se soit développée rapidement ces dernières années, il existe très peu de produits biologiques approuvés par la FDA pour le traitement des maladies cérébrales graves liées à l’âge (telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson).

Au cours des 25 dernières années, une variété de produits biologiques entrant dans les essais cliniques n’étaient pas dotés d’une technologie d’administration de la barrière hémato-encéphalique et ont pu mettre en œuvre des « stratégies de contournement de la barrière hémato-encéphalique » qui impliquent la destruction de la barrière hémato-encéphalique ou l’injection de médicaments dans le cerveau ou le liquide céphalo-rachidien. Les résultats sont généralement inefficaces et, à quelques exceptions près, la plupart des essais cliniques échouent de manière prévisible.

Les scientifiques ont du mal à cacher les secrets de la barrière hémato-encéphalique

Certains chercheurs ont souligné que la recherche et le développement de médicaments pour le cerveau devraient progresser sur deux plans en parallèle. L'une concerne la recherche et le développement de médicaments pour le cerveau, et l'autre concerne la recherche et le développement de technologies d'administration de médicaments capables de traverser la barrière hémato-encéphalique, en particulier de technologies basées sur le mécanisme de transport propre à la barrière hémato-encéphalique.

À l’heure actuelle, les stratégies d’administration de médicaments au cerveau sont grossièrement divisées en techniques invasives et techniques non invasives (Figure 5).

Fig. 5 Stratégies d’administration de médicaments au cerveau.

(Source de l'image : Référence 3)

Les techniques invasives comprennent la rupture transitoire de la barrière hémato-encéphalique à l'aide de médicaments nocifs, de solutions hypertoniques, d'ultrasons ou d'électroporation, de perfusions intracérébroventriculaires ou intrathécales, etc.

Les technologies non invasives comprennent le développement de nouveaux médicaments basés sur des mécanismes biologiques (tels que les voies de transport médiées par un transporteur ou un récepteur), le développement de systèmes de nanoparticules, l’application d’ultrasons focalisés et l’utilisation de l’administration intranasale de médicaments au cerveau.

Comparée à la technologie invasive, la technologie non invasive est plus facile à accepter et à promouvoir. Parmi elles, la recherche et le développement de technologies basées sur le mécanisme de transport biologique propre à la barrière hémato-encéphalique constituent la priorité absolue.

La figure ci-dessous (Figure 6) répertorie divers mécanismes de transport à travers la barrière hémato-encéphalique, tels que la transcytose ou la migration cellulaire. Parmi eux, la transcytose est le processus de transport de « cargaison » entre les cellules en formant des vésicules. En termes simples, les médicaments peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique des manières suivantes :

Le médicament est transporté vers le cerveau par transcytose médiée par adsorption, formant des vésicules ;

Grâce à la transcytose liée au transporteur, les molécules de médicament se lient aux transporteurs puis traversent la barrière ;

Grâce à la transcytose médiée par les récepteurs, les molécules de protéines médicamenteuses, les anticorps ou les peptides peuvent se lier aux récepteurs, déclenchant ainsi l'endocytose pour former des vésicules destinées à être délivrées au cerveau - c'est également la voie la plus étudiée pour l'administration cérébrale d'agents thérapeutiques ;

Grâce au mécanisme de migration cellulaire, les monocytes ou les macrophages peuvent transcytoser ou traverser l'espace intercellulaire pour atteindre le cerveau, puis sécréter ou libérer des protéines ou des particules de type viral qui s'y trouvent.

Figure 6 Mécanisme de transport biologique à travers la barrière hémato-encéphalique

(Source de l'image : Référence 3)

À l’heure actuelle, les scientifiques doivent encore accomplir davantage de travaux pour comprendre avec précision les mécanismes biologiques de la barrière hémato-encéphalique, afin de contribuer à la découverte de cibles thérapeutiques pour les maladies neurologiques et de déterminer des stratégies thérapeutiques pour l’administration de médicaments.

Avec le développement rapide des techniques moléculaires, des modalités d’imagerie et de la nanotechnologie, on pense que le réseau de connaissances de diverses disciplines, notamment la médecine, la chimie, la bio-ingénierie et l’électronique, permettra aux scientifiques de surmonter les défis posés par la barrière hémato-encéphalique dans le traitement des maladies neurologiques.

(Remarque : les images de cet article sont traduites en chinois à partir des images originales des références indiquées.)

Références :

[1] Kadry, H., Noorani, B. & Cucullo, L. Un aperçu de la barrière hémato-encéphalique sur la structure, la fonction, la déficience et les biomarqueurs d'intégrité. Barrières aux fluides CNS 2020 17, 69.

[2] Profaci CP, Munji RN, Pulido RS, Daneman R. La barrière hémato-encéphalique dans la santé et la maladie : questions importantes sans réponse. J Exp Med. 2020. 217(4):e20190062.

[3] Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, Zhang W. Stratégies pour délivrer des produits thérapeutiques à travers la barrière hémato-encéphalique. Nat Rev Drug Discovery 2021. 20(5):362-383.

[4] Sweeney MD, Zhao Z, Montagne A, Nelson AR, Zlokovic BV. Barrière hémato-encéphalique : de la physiologie à la maladie et inversement. Physiol Rev. 2019. 99:21-78.

[5] Pardridge WM. Barrière hémato-encéphalique et administration de protéines et de thérapies géniques au cerveau. Front Vieillissement Neurosci. 2020. 11:373.

[6] Terstappen, GC, Meyer, AH, Bell, RD et al. Stratégies d’administration de produits thérapeutiques à travers la barrière hémato-encéphalique. Nat Rev Drug Discovery 2021 20, 362-383.

(Remarque : le texte latin doit être en italique.)