Si les cellules T « soldats » immunitaires ne se reposent pas suffisamment, les conséquences sont bien plus importantes qu’une simple « attaque » !

À mesure que nous vieillissons, la diversité des lymphocytes T diminue et les personnes ont tendance à perdre à la fois les lymphocytes T naïfs et les lymphocytes T à mémoire, ce qui rend les personnes âgées plus sensibles aux infections. L’incapacité des lymphocytes T à rester dans un état quiescent peut être l’une des raisons pour lesquelles ils sont plus sensibles aux infections et au cancer.

Les lymphocytes T sont un élément important du système immunitaire et sont les « soldats » du corps utilisés pour résister aux micro-organismes pathogènes et combattre les tumeurs. Ils restent dormants jusqu’à ce qu’ils détectent un agent pathogène. Récemment, une nouvelle étude publiée dans la revue Science a souligné que si les cellules T ne sont pas reposées et entretenues, elles peuvent mourir, rendant l'hôte plus vulnérable à l'infection par des agents pathogènes.

Devenez diplômé de l'« école » du thymus pour devenir un « soldat » immunisé

Le système immunitaire comprend les organes immunitaires centraux et les organes immunitaires périphériques. Les lymphocytes T sont produits dans les organes immunitaires centraux, notamment la moelle osseuse et le thymus. L'orthographe anglaise du thymus est Thymus, c'est pourquoi ce groupe de cellules est appelé cellules T.

Les cellules T migrent des cellules progénitrices lymphoïdes dérivées de la moelle osseuse par la circulation sanguine jusqu'au thymus, où elles subissent une série de processus complexes de développement, de différenciation et de criblage et finissent par arriver à maturité. On peut dire que le thymus est l'« école » de formation de ces « soldats ». Les lymphocytes T qui sortent de l'« école » du thymus n'ont pas été exposés à une véritable stimulation antigénique étrangère avant d'entrer sur le « champ de bataille » et sont au repos. On les appelle lymphocytes T initiaux ou lymphocytes T naïfs. Zhang Song, directeur adjoint de l'Institut d'immunologie de l'Université de Nankai et professeur de l'École des sciences de la vie, a présenté.

Après la « graduation », les cellules T peuvent circuler à travers les systèmes lymphatique et sanguin jusqu'aux organes lymphoïdes périphériques (tels que la rate, les ganglions lymphatiques, les amygdales, etc.) pour jouer un rôle. Les organes lymphoïdes périphériques sont donc les champs de bataille où ces « soldats » mènent de véritables combats. Les lymphocytes T se déplacent à travers les organes et les tissus immunitaires avec l'aide des systèmes circulatoires lymphatique et sanguin, comme des « soldats » en patrouille, surveillant les envahisseurs étrangers en temps réel et maintenant la santé du corps.

La plupart des cellules T matures expriment des protéines réceptrices CD4 ou CD8 à leur surface cellulaire et peuvent donc être divisées en deux sous-ensembles principaux de cellules T : les cellules T CD4+ et les cellules T CD8+. Une fois que les cellules T initiales découvrent et reconnaissent les antigènes étrangers au cours du processus de patrouille, elles seront activées, proliféreront et se différencieront pour effectuer des fonctions défensives.

Les cellules T initiales sont activées par stimulation antigénique. Selon leur état actif, les cellules T peuvent être divisées en cellules T effectrices et en cellules T mémoires. Les cellules T à mémoire ont des caractéristiques de mémoire immunitaire durables et maintiennent un état de repos similaire aux cellules T initiales, de sorte qu'elles peuvent réagir rapidement et fortement lorsqu'elles rencontrent à nouveau l'ennemi.

« En fonction des différentes fonctions qu'ils remplissent, les cellules T effectrices peuvent être divisées en cellules T auxiliaires, cellules T cytotoxiques et cellules T régulatrices. » Zhang Song a présenté respectivement ces trois types de cellules T effectrices. Les lymphocytes T auxiliaires sont impliqués dans presque toutes les réponses immunitaires adaptatives. Ils aident non seulement à activer les cellules B pour sécréter des anticorps et à activer les macrophages pour éliminer les micro-organismes ingérés, mais aident également à activer les cellules T cytotoxiques pour tuer les cellules cibles infectées ; Les cellules T cytotoxiques identifient principalement les cellules infectées par un virus ou les cellules cancéreuses dans le corps et induisent l'apoptose des cellules malades en sécrétant des cytokines. Ils constituent une ligne de défense importante pour l’immunité antivirale et antitumorale de l’organisme ; Les lymphocytes T régulateurs sont un type de sous-population de lymphocytes T du système immunitaire qui a des effets immunosuppresseurs et régulateurs importants. Les cellules T régulatrices peuvent inhiber activement l’activation excessive du système immunitaire et sont essentielles au maintien de l’homéostasie immunitaire et à la prévention des auto-réactions pathologiques.

Il faut trois étapes pour tuer l'ennemi au combat

« Levez vos soldats pour mille jours et utilisez-les en un instant. » Les cellules T initiales circuleront et résideront entre les tissus lymphoïdes périphériques. Lorsqu'ils rencontrent leurs antigènes spécifiques, c'est-à-dire des micro-organismes pathogènes ou des virus envahissant notre corps, les « soldats » des cellules T entreront dans la bataille pour tuer l'ennemi. Ce processus est appelé réponse immunitaire, et l’ensemble du processus de « combat » nécessite « trois étapes ».

« Les lymphocytes T ne peuvent pas reconnaître directement les micro-organismes pathogènes ou les virus. La réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T commence par l'activation des lymphocytes T initiaux par les cellules présentatrices d'antigènes. » Zhang Song a expliqué que les cellules présentatrices d’antigènes sont activées en absorbant des antigènes sur le site de l’infection. Les cellules présentatrices d'antigènes activées migreront vers le tissu lymphoïde, traiteront les antigènes absorbés et les afficheront à la surface cellulaire pour faciliter la reconnaissance par les cellules T initiales. Les lymphocytes T initiaux reconnaissent les antigènes en identifiant des molécules de surface spécifiques sur les cellules présentatrices d’antigènes, ce qui est appelé la phase d’induction de la réponse immunitaire.

Tout en reconnaissant les antigènes, les cellules présentatrices d'antigènes stimulent davantage les cellules T par des interactions spécifiques entre leurs molécules de surface et les molécules de surface des cellules T, favorisant l'activation, la prolifération et la différenciation des cellules T, appelée phase de réaction de la réponse immunitaire.

Par la suite, les cellules T activées et différenciées exercent davantage de fonctions effectrices en interagissant avec d’autres cellules ou en sécrétant des cytokines, ce que l’on appelle la phase effectrice de la réponse immunitaire. Dans la phase effectrice, les cellules T auxiliaires différenciées éliminent les agents pathogènes envahissants en sécrétant des cytokines, en favorisant l’activation des cellules B et la sécrétion d’anticorps et en activant les macrophages ; tandis que les cellules T cytotoxiques activées induisent directement l'apoptose des cellules infectées en sécrétant des cytokines telles que les granzymes et les perforines.

Au cours du processus de réponse immunitaire, les cellules T régulatrices peuvent inhiber activement la suractivation du système immunitaire pour éviter de causer des dommages à l’organisme. « La transmission d'informations et les effets de réponse entre les cellules immunitaires sont à la fois précis et puissants. Les lymphocytes T peuvent tuer les cibles infectées avec une précision extrêmement élevée sans affecter les cellules normales adjacentes, minimisant ainsi les dommages aux tissus sains normaux », a déclaré Zhang Song.

Une partie de la raison pour laquelle les lymphocytes T ne se reposent pas bien a été découverte

En l’absence d’exposition à l’antigène, les cellules T des organes lymphoïdes périphériques doivent également se reposer et rester dans un état de repos physiologique. Cet état de repos est essentiel pour lutter contre les infections et les tumeurs causées par des micro-organismes pathogènes, mais ses mécanismes moléculaires sous-jacents restent largement inconnus.

Récemment, Science a publié en ligne un résultat de recherche majeur de l'équipe du professeur Chen Lieping à l'Université de Yale. L'étude a révélé qu'en l'absence d'exposition à l'antigène, l'auto-activation des cellules T périphériques à partir d'un état de repos entraînera la mort cellulaire, et l'interaction entre les molécules CD8α-PILRα est cruciale pour maintenir l'état de repos des cellules T.

« La molécule CD8α est un marqueur de lignée des cellules T cytotoxiques et joue un rôle important dans le développement et la reconnaissance antigénique des cellules T CD8+ », a expliqué Zhang Song.

Afin d’étudier le rôle des molécules CD8α dans les cellules T périphériques, l’équipe de recherche a construit un système inductible de knockout du gène CD8α. Ce système peut non seulement étudier l’effet du CD8α sur la fonction des cellules T CD8+ périphériques, mais également éviter l’influence sur le développement des cellules T CD8+ dans le thymus.

En utilisant ce système, l'équipe de recherche a découvert que la suppression génétique du CD8α inductible perturbait l'homéostasie de la mémoire périphérique et des cellules T CD8+ naïves, les activait à partir d'un état de quiescence et induisait leur mort cellulaire programmée, indiquant que le CD8α est essentiel au maintien de l'état de quiescence des cellules T CD8+ périphériques.

En outre, l’équipe de recherche a également utilisé un système de criblage à haut débit à l’échelle du génome pour identifier la molécule PILRα comme ligand du CD8α. Le blocage de l’interaction entre CD8α-PILRα entraînerait une perturbation de l’homéostasie des cellules T CD8+ et de l’état de repos.

Par conséquent, cette étude suggère qu'en l'absence de stimulation antigénique, l'état de quiescence des cellules T CD8+ est maintenu par une interaction récepteur-ligand spécifique (CD8α-PILRα) à la surface cellulaire, ce qui peut aider à réduire la sensibilité des cellules T CD8+ mémoires pendant l'activation induite par l'antigène, les empêcher d'être suractivées lorsqu'elles ne sont pas nécessaires et les aider à revenir à un état normal après la disparition de la réponse immunitaire.

« Cette étude permet de mieux comprendre le maintien des cellules T CD8+ naïves et mémoires dans des conditions normales et pathologiques. » Zhang Song a présenté une étude publiée dans le magazine Science en 2020 montrant que la protéine VISTA à la surface des cellules T CD4+ naïves peut réguler l'état de repos des cellules T CD4+.

De plus, les cellules T ont été modifiées artificiellement pour cibler des antigènes tumoraux spécifiques, appelés cellules T à récepteur d’antigène chimérique (cellules CAR-T). Les cellules CAR-T sont de plus en plus utilisées en immunothérapie tumorale ces dernières années, mais leur activité anticancéreuse est affectée par l'épuisement cellulaire et la perte de capacité effectrice.

Zhang Song a indiqué qu'en 2021, une autre étude publiée dans le magazine Science a montré que l'induction d'un court repos dans les cellules CAR-T avant l'épuisement cellulaire peut les faire passer de l'épuisement à un état de type mémoire, améliorant ainsi leur capacité antitumorale.

À mesure que nous vieillissons, la diversité des lymphocytes T diminue et les personnes ont tendance à perdre à la fois les lymphocytes T naïfs et les lymphocytes T à mémoire, ce qui rend les personnes âgées plus sensibles aux infections. L’incapacité des lymphocytes T à rester dans un état quiescent peut être l’une des raisons pour lesquelles ils sont plus sensibles aux infections et au cancer.

De plus, la taille du thymus, l’organe immunitaire central du corps humain, présente des caractéristiques évidentes liées à l’âge. Le thymus est plus développé pendant la petite enfance et atteint son développement maximal pendant l’adolescence, après quoi il dégénère et rétrécit progressivement. On peut dire que le thymus est un lieu important pour le développement et la maturation des cellules T. La dégénérescence de la fonction thymique chez les personnes âgées affectera directement la production et la fonction des cellules T, entraînant une diminution de l’immunité des personnes âgées.