Six façons de « tuer » les virus : laquelle est la meilleure pour le nouveau coronavirus ?

Cet article résume plusieurs façons d'inactiver les virus et leurs principes d'inactivation, afin que chacun puisse trouver une méthode de désinfection adaptée sur cette base. Dans le même temps, nous verrons également qu’il pourrait y avoir davantage de place pour le développement du vaccin inactivé contre la COVID-19.

Écrit par Peng Cheng (doctorant dans le laboratoire de Li Sai à l'Université Tsinghua), Li Sai (chercheur au Centre d'innovation avancée pour la biologie structurale de l'Université Tsinghua)

L’histoire du développement humain est aussi une histoire de lutte contre les virus. En regardant l’histoire, les virus ont lancé d’innombrables attaques féroces contre les humains. On estime que le virus de la variole est apparu il y a plus de 10 000 ans et qu'il a été répandu dans le monde entier jusqu'en 1980. La variole a un taux de mortalité élevé, causant environ 300 millions de décès dans le monde au cours du seul XXe siècle[1]. Les virus de la grippe ont fait des ravages dans le monde à de nombreuses reprises au cours des 100 dernières années, la grippe espagnole de 1918 ayant à elle seule fait des dizaines de millions de morts[2]. En outre, le virus de l’immunodéficience humaine (communément appelé « VIH »), le virus Ebola et le virus de l’hépatite continuent de s’intéresser aux humains, et le nouveau coronavirus actuel continue de présenter de fortes caractéristiques de transmission en raison de l’émergence continue de ses souches mutantes. Jusqu’à présent, le nombre de morts dues à cette nouvelle épidémie de coronavirus est passé à la troisième place parmi tous les décès causés par des fléaux viraux dans l’histoire de l’humanité (d’après Wikipédia). Face à cet ennemi invisible, les humains semblent quelque peu passifs. Ne pouvons-nous pas prendre l’initiative de « tuer » le virus ?

En fait, avant que les humains ne connaissent les virus, ils avaient déjà trouvé des moyens de les « tuer » en tâtonnant. La médecine chinoise ancienne possède également des traces de ce phénomène, et certaines méthodes conservent encore aujourd’hui une valeur scientifique de référence. Par exemple, ce que Li Shizhen a écrit dans le « Compendium de matière médicale » est que « lorsqu'il y a une épidémie, sortez les vêtements du patient et passez-les à la vapeur dans un cuiseur vapeur, alors toute la famille ne sera pas infectée. » Voici un exemple d’utilisation d’une température élevée pour « tuer » les virus. Avec les progrès de la biologie, de la physique, de la médecine moderne et de la chimie, la compréhension humaine des virus est passée de « mauvais esprit » et de « punition de Dieu » à « une minuscule particule biologique spécialisée dans le parasitisme », ce qui fournit également une base biologique pour le développement de moyens pour « tuer » les virus.

De nos jours, les gens disposent de diverses méthodes pour « tuer » les virus. Certains peuvent détruire la structure du virus et « tuer » rapidement le virus, comme l’alcool (détruisant la capsule) et la température élevée (dénaturation des protéines). Ce sont également des méthodes courantes de désinfection. Certaines méthodes peuvent conserver l'immunogénicité ou l'intégrité structurelle du virus en « tuant » le virus, comme le formaldéhyde (fixation des protéines) et la β-propiolactone (destruction de l'acide nucléique). Une fois le virus « tué » par eux, il est souvent utilisé pour préparer des vaccins ou pour des recherches en biologie structurale du virus.

Comment pouvons-nous « tuer » le virus ?

En fait, l’expression « tuer le virus » n’est pas exacte. Les virus peuvent être décrits comme l’un des organismes conçus par la nature avec un style « minimaliste ». Leur structure est si simple qu’ils sont constitués uniquement d’acides nucléiques enveloppés dans des membranes protéiques/lipidiques. En dehors du corps, il ne peut pas se répliquer, n’a pas de consommation d’énergie et n’a pas de synthèse ou de décomposition de substances. Il semble être dans un état « mort ». Cependant, une fois qu’il envahit une cellule, il peut transformer la cellule entière en sa propre usine de production et reproduire davantage de particules virales. Il n’existe donc pas de réponse claire à la question de savoir si les virus sont vivants. Le « tuer » mentionné dans l’article précédent signifie en réalité faire perdre au virus sa capacité à se reproduire, c’est-à-dire empêcher le virus de « revenir à la vie » même s’il rencontre un hôte. In vitro, ce processus est connu dans la communauté virologique sous le nom d’« inactivation ».

Si vous souhaitez bloquer la reproduction du virus, vous devez d’abord comprendre le cycle de vie du virus. Les particules virales utilisent les protéines à leur surface comme « clés » pour identifier l’hôte et pénétrer dans la cellule, en utilisant les matières premières et l’énergie de la cellule pour répliquer leurs propres génomes et synthétiser leurs propres protéines. Ces génomes et protéines structurelles nouvellement synthétisés sont assemblés en particules virales progénitrices et libérés à l’extérieur de la cellule. En ce qui concerne les activités vitales du virus, il existe généralement trois façons de l’inactiver. L’une d’elles consiste à détruire la structure globale du virus ou la structure protéique du virus, de sorte qu’il perde la capacité d’envahir les cellules. L’autre consiste à « verrouiller » la protéine du virus afin qu’elle ne puisse pas fonctionner. La dernière consiste à détruire le génome du virus afin que son génome ne puisse pas se répliquer dans la cellule.

Le cycle de vie du nouveau coronavirus et du virus de la grippe[3].

Le cycle de vie du nouveau coronavirus (à gauche) et du virus de la grippe (à droite) passe par les étapes suivantes :

1. Entrez dans la cellule. Les protéines de surface des particules virales reconnaissent les récepteurs, la fusion membranaire se produit et le matériel génétique est libéré ;

2. Réplication du génome. Le nouveau coronavirus incite les cellules à produire des vésicules à double membrane (DMV)[4] comme site de réplication de son génome, tandis que les virus de la grippe répliquent leur génome dans le noyau cellulaire ;

③Traduction des protéines virales ;

④ Assemblage et bourgeonnement des particules virales. L'assemblage du nouveau coronavirus se produit au niveau de l'intermédiaire réticulum endoplasmique-Golgi (ERGIC), tandis que le virus de la grippe s'assemble sur la membrane cellulaire ;

⑤ Libération de virus progéniteurs.

Sur la base des idées ci-dessus, diverses méthodes d’inactivation des virus ont vu le jour. Selon la méthode d'inactivation, elle peut être divisée en inactivation chimique et inactivation physique. Différentes méthodes d’inactivation ont des effets différents sur le virus. Certaines méthodes peuvent rapidement inactiver le virus, tandis que d’autres peuvent conserver la structure protéique ou l’immunogénicité du virus tout en l’inactivant. Les scientifiques mènent également des recherches scientifiques en aval basées sur différentes méthodes d’inactivation, telles que la mise en place de méthodes de désinfection rapide, l’analyse structurelle du virus et le développement de vaccins inactivés. Cet article présentera brièvement plusieurs méthodes et principes majeurs d’inactivation des virus.

Inactivation chimique

formaldéhyde

Tout le monde devrait connaître le formaldéhyde. Sa solution aqueuse est le fameux formol, qui est un conservateur et un fixateur. Le formaldéhyde contient un atome de carbone central avec un électron manquant et est électrophile, il peut donc subir des réactions d'addition nucléophile avec des nucléophiles. Il peut monohydroxyler le groupe amino à l'extrémité azotée de la protéine et les acides aminés contenant de l'azote dans la chaîne latérale (tels que la lysine, l'arginine, la tyrosine, etc.), et se déshydrater davantage pour former des intermédiaires imine, qui peuvent réagir à nouveau avec les résidus d'arginine et de tyrosine pour former des ponts méthylène et réticuler. De plus, le formaldéhyde peut également monohydroxyler l'adénine, empêchant la lecture des gènes[5]. Par conséquent, le formaldéhyde peut non seulement porter un double coup aux protéines et au génome du virus, mais également fixer la structure des protéines virales par réticulation. Étant donné que le formaldéhyde peut « verrouiller » les structures protéiques, l’inactivation du formaldéhyde n’est pas seulement un candidat majeur pour le développement de vaccins inactivés, mais également une méthode courante d’inactivation virale utilisée par les biologistes structuraux dans l’analyse des structures virales[6].

Principe de la réaction du formaldéhyde avec l'adénine et la lysine[5]

β-propiolactone

La β-propiolactone est un agent alkylant qui cible principalement la guanine et est également considéré comme un agent inactivant qui a tendance à endommager les acides nucléiques. La β-propiolactone électrophile peut subir une réaction de substitution nucléophile avec la guanine, entraînant l'ouverture du cycle de la β-propiolactone et l'alkylation de la guanine, conduisant à l'inactivation du génome viral[5]. Actuellement, la β-propiolactone est l’agent inactivant le plus largement utilisé dans le développement de vaccins inactivés, mais des études ont montré que la β-propiolactone peut également modifier certains acides aminés, entraînant des réactions d’acylation et de réticulation[7].

Principe de la réaction entre la β-propiolactone et la guanine[5]

Éthanol

L'éthanol est de l'alcool. L’éthanol inactive très rapidement les virus, en particulier les virus enveloppés. Les virus enveloppés sont un type de virus entouré d’une bicouche lipidique. Étant donné que l'éthanol est à la fois lipophile et hydrophile, il peut améliorer l'affinité de la membrane pour l'eau tout en réduisant l'interaction entre les résidus d'acides aminés non polaires, détruisant ainsi la structure globale du virus et dénaturant les protéines virales[8].

En 2021, Das et al. décrit l'effet destructeur de l'éthanol sur les virus enveloppés grâce à une simulation de dynamique moléculaire. Après que le virus ait été immergé dans une solution d’éthanol à 75 %, son enveloppe se désintégrait et libérait son contenu[9]. Le nouveau coronavirus est également un virus enveloppé. En 2020, Annika Kratzel a découvert grâce à des expériences que l'infectiosité du nouveau coronavirus peut être réduite au niveau de fond après avoir été immergée dans une solution avec une teneur en alcool supérieure à 30 % pendant 30 secondes[10]. Outre l’éthanol, de nombreux autres composés alcooliques peuvent également présenter un taux d’inactivation plus rapide, tels que le n-propanol et l’isopropanol[10]. Étant donné que ces composés présentent les caractéristiques d’une inactivation rapide et d’une faible toxicité, ils sont souvent utilisés comme ingrédients principaux des désinfectants pour les mains et des désinfectants de surface des objets.

Schéma du mécanisme par lequel les composés alcooliques détruisent le nouveau coronavirus[8]

Inactivation physique

température

La température élevée est également une méthode d’inactivation courante et couramment utilisée. Sous l’influence d’une température élevée, les liaisons chimiques qui maintiennent les structures secondaires et tertiaires des protéines virales seront détruites, provoquant une dénaturation des protéines et faisant perdre au virus la capacité d’infecter les cellules et de se répliquer. Didac Martí et al. de l'Université Polytechnique de Catalogne, ont utilisé des simulations de dynamique moléculaire pour découvrir que des températures élevées peuvent provoquer des changements structurels et des réarrangements de liaisons hydrogène dans les protéines à la surface du nouveau coronavirus, en particulier dans les régions de liaison aux récepteurs des protéines de surface [11]. De plus, une température élevée peut également briser la structure des acides nucléiques.

Il convient de mentionner qu’on pense actuellement qu’une température « basse » élevée (inférieure à 41 °C) peut provoquer la rupture du génome viral sans affecter la structure et la fonction des protéines[5]. En 2020, Christophe Batéjat de l'Institut Pasteur a soumis des échantillons d'écouvillons nasopharyngés du nouveau coronavirus à des traitements à haute température de 56°C, 65°C et 95°C, et a constaté que le nouveau coronavirus serait inactivé après 20 minutes, 10 minutes et 3 minutes, respectivement[12]. L’inactivation à haute température est désormais une étape nécessaire dans le traitement des déchets de biosécurité en raison de ses effets stables et à large spectre.

Lumière ultraviolette

La lumière ultraviolette est une lumière invisible avec une fréquence plus élevée que la lumière bleu-violet. Selon les normes de l'Organisation internationale de normalisation (ISO), la lumière ultraviolette peut être divisée en bande UVA (320-400 nm), bande UVB (280-320 nm) et bande UVC (200-280 nm) en fonction de sa longueur d'onde. Parmi eux, les UVC sont les plus destructeurs pour les virus, suivis des UVB et des UVA[13], les UVC sont donc également la principale bande utilisée pour inactiver les virus.

La principale façon dont la lumière ultraviolette détruit les acides nucléiques viraux est d’induire la formation de dimères de pyrimidine à l’intérieur de l’acide nucléique. Lorsque la lumière ultraviolette est absorbée par l'acide nucléique du virus, deux pyrimidines adjacentes ou opposées dans le génome viral subissent une fusion photochimique pour former un dimère de pyrimidine lié de manière covalente. En raison d'interactions covalentes, les dimères de pyrimidine introduisent une tension dans le squelette du génome, provoquant sa rupture[5]. Pour certains virus, la lumière UV peut complètement inactiver le virus tout en conservant son activité de fusion[14]. Pour le nouveau coronavirus, 9 minutes d'irradiation UVC (dose cumulée 1048 mJ/cm2) peuvent inactiver complètement le nouveau coronavirus avec un titre d'infection élevé (5 * 106 TCID50/mL)[13]. Bien que les UVC aient un bon effet d’inactivation, leur capacité de pénétration est faible. Le verre transparent ordinaire, les vêtements, les plastiques, etc. peuvent bloquer la plupart des UVC. Par conséquent, les UVC sont souvent utilisés pour désinfecter les surfaces des instruments et des objets ainsi que les espaces intérieurs des hôpitaux et des laboratoires de biosécurité.

Schéma de la formation de dimères de pyrimidine par des uraciles adjacents sous irradiation par lumière ultraviolette[5]

rayonnement ionisant

Le rayonnement ionisant est une énergie qui peut provoquer l’ionisation des atomes ou des molécules de matière. Les trois principales techniques de rayonnement ionisant sont le rayonnement gamma, le faisceau d’électrons et les rayons X. Les rayons gamma sont des rayons émis lorsque les atomes se désintègrent et se brisent. Un faisceau d’électrons (eBeam) est un faisceau d’électrons à haute énergie généré à partir d’un accélérateur de faisceaux d’électrons. Les rayons X sont des rayons produits par la transition ou la stimulation d'électrons à l'extérieur du noyau[15]. Bien que les sources soient différentes, les mécanismes d’inactivation du virus sont fondamentalement similaires.

Les effets destructeurs des rayonnements ionisants sur les virus peuvent être divisés en effets directs et indirects. Les rayonnements ionisants peuvent briser directement les liaisons chimiques des molécules du virus et peuvent également ioniser les molécules d’eau. La radiolyse des molécules d’eau produit une variété de radicaux libres hautement réactifs. Bien que ces radicaux libres existent pendant une très courte période, ils peuvent réagir avec les protéines et les acides nucléiques environnants, causant de gros dommages et causant indirectement des dommages au virus[15]. Cependant, certaines personnes pensent que les rayonnements ionisants attaquent principalement le génome viral plutôt que les protéines[16]. L’effet d’inactivation des rayonnements ionisants est lié à la dose de rayonnement et varie considérablement selon les différents virus[16]. Avec la mise à jour et l'avancement de la technologie des sources d'émission, la technologie d'inactivation par rayonnement ionisant a également commencé à être utilisée dans la recherche et le développement de vaccins, la désinfection des emballages de la chaîne du froid dans les pays importateurs et d'autres domaines.

Un virus inactivé est-il un vaccin inactivé ?

Lorsque l’on parle d’inactivation des virus, on ne peut naturellement pas éviter le sujet des vaccins inactivés. Le rôle des vaccins est de permettre à notre corps d’acquérir une immunité adaptative spécifique à l’antigène. Grâce à l’aide d’adjuvants, l’immunogénicité spécifique du vaccin permet d’établir une mémoire immunitaire spécifique. Lorsque le même pathogène envahit à nouveau, le corps peut rapidement activer le système immunitaire correspondant et éliminer rapidement le pathogène[17]. Dans l’établissement de la mémoire immunitaire médiée par le vaccin, l’immunogénicité du vaccin joue un rôle clé, et les vaccins inactivés ne font pas exception.

Bien que les virus inactivés présentent un certain degré de sécurité, tous les virus inactivés ne possèdent pas l’immunogénicité correcte. D’un point de vue moléculaire, la conservation de l’immunogénicité signifie la conservation de l’intégrité et de l’intégralité des protéines de surface virales. Comme on peut le voir ci-dessus, le processus d’inactivation du virus affectera inévitablement la structure des protéines. Il est donc nécessaire de trouver un équilibre dans le processus de développement d’un vaccin inactivé, c’est-à-dire d’augmenter autant que possible l’immunogénicité du virus tout en assurant une inactivation stable et complète du virus. Depuis le début du siècle dernier, les scientifiques tentent constamment de préparer des vaccins immunogènes inactivés en utilisant différentes méthodes. Bon nombre de ces vaccins sont déjà disponibles et populaires, notamment le vaccin contre le virus de la polio, le vaccin contre le virus de l’hépatite A et le vaccin contre la rage.

À l'heure actuelle, la méthode d'inactivation des vaccins inactivés repose encore principalement sur des réactifs chimiques, et le processus de préparation est à peu près le suivant : amplification du virus - inactivation du virus - détoxification du réactif chimique - purification du virus - ajout d'adjuvants - mise en bouteille. Bien que le processus semble relativement traditionnel, il reste encore plusieurs difficultés majeures à résoudre au cours du processus de recherche et développement :

1. Avant de préparer le vaccin, il est nécessaire d’obtenir une souche de semence stable avec un bon effet immunitaire ;

2. Il est nécessaire de sélectionner des agents inactivants, des dosages et des méthodes de traitement appropriés pour garantir l’immunogénicité du vaccin ;

3. Le virus inactivé doit être purifié selon des normes élevées ;

4. Un niveau élevé de compétence industrielle est nécessaire pour soutenir une production de masse rapide à très grande échelle.

Ces facteurs signifient qu’il faut généralement environ 10 ans pour qu’un vaccin typique passe du développement à la commercialisation. Cependant, en raison des progrès de la recherche scientifique et des niveaux technologiques et de l'urgence du moment, le vaccin inactivé développé et commercialisé de manière indépendante par mon pays a obtenu une autorisation d'utilisation d'urgence de l'Organisation mondiale de la santé en moins d'un an et demi après l'isolement de la première souche du nouveau coronavirus.

Par rapport aux autres vaccins, les vaccins inactivés présentent les avantages d’un cycle de recherche et développement court, d’une technologie relativement mature, d’une sécurité plus garantie et d’un stockage et d’un transport faciles. Cependant, les vaccins inactivés présentent également certaines faiblesses. Par exemple, pour répondre aux épidémies de mutations rapides de pathogènes, il est souvent nécessaire de mettre à jour les vaccins contre les souches mutées. La vitesse de mise à jour des vaccins à base d’acide nucléique peut être plus rapide que celle des vaccins inactivés. De plus, pour certains virus présentant une faible stabilité antigénique, les méthodes d’inactivation traditionnelles nuiront inévitablement à l’immunogénicité. Une étude a révélé qu'après que le nouveau coronavirus ait été incubé dans 0,05 % de β-propiolactone à 4 °C pendant 36 heures, 74 % de la conformation protéique à sa surface n'avait plus l'immunogénicité correcte[18]. Cela montre également indirectement qu’il existe encore un grand potentiel pour le développement de vaccins inactivés.

La structure du nouveau coronavirus inactivé par le paraformaldéhyde[6] et la β-propiolactone[18] et les micrographies électroniques de l'expression de l'antigène induit par le vaccin adénoviral sur la surface cellulaire[19].

Figures A et B : Comparé au virus après fixation au paraformaldéhyde, l'inactivation de la β-propiolactone peut provoquer un énorme changement conformationnel dans la protéine de pointe, d'un triangle inversé (bleu dans le graphique à secteurs) à une longue colonne (orange dans le graphique à secteurs). Cependant, on ne peut pas exclure que ce changement radical se soit produit lors de la purification du virus, car la protéine de pointe après traitement à la β-propiolactone a un degré de liberté plus élevé qu'après traitement au formaldéhyde. Cependant, cela ne signifie pas que le virus inactivé par le formaldéhyde présente une immunogénicité plus élevée. Des études ont montré que la fixation du formaldéhyde peut réduire l’exposition de la région de liaison du récepteur sur la protéine de pointe, ce qui affecte à son tour l’induction des réponses immunitaires[20].

Figure C : Un type de vaccin à base d’acide nucléique – le vaccin à base d’adénovirus – peut directement inciter les cellules hôtes à exprimer des antigènes et stimuler la réponse immunitaire de l’organisme. Les antigènes introduits par cette méthode ne seront pas endommagés par le monde extérieur. L'image montre qu'un grand nombre d'antigènes sont exprimés à la surface des cellules après avoir été vaccinées avec un vaccin adénovirus.

Perspectives

L’inactivation est notre arme proactive contre les virus. En plus de la désinfection directe, nous pouvons également utiliser des virus inactivés pour nous ajouter une paroi immunitaire. L’objectif de l’amélioration du processus de préparation des vaccins à virus inactivés est de trouver une méthode d’inactivation qui détruit uniquement les acides nucléiques sans modifier la structure de l’antigène, qui présente un faible coût, un débit élevé et qui est non toxique. À l’heure actuelle, diverses méthodes d’inactivation physique présentent également un grand potentiel dans le développement de vaccins et présentent même des avantages dans certains aspects. Premièrement, l’inactivation physique n’introduira pas de nouvelle toxicité et peut éliminer l’opération de détoxification lors de la préparation ; de plus, l’inactivation physique a un large spectre et est plus applicable à différents types de virus ou de virus qui peuvent muter rapidement. De plus, l’inactivation physique a le potentiel de recherche et de développement de conserver une bonne immunogénicité, d’avoir de faibles coûts de préparation et un débit élevé. Il existe déjà des exemples d’utilisation de rayonnements ionisants pour développer des vaccins inactivés, tels que le virus de la grippe inactivé par les rayons gamma[15] et le virus de la polio[21], qui ont montré un certain potentiel de développement.

Avec l'accumulation continue de théories immunologiques et la maturité continue de diverses technologies d'inactivation, je crois que dans un avenir proche, les humains seront en mesure de réagir immédiatement face à une épidémie, et seront en mesure de désinfecter et de préparer rapidement des vaccins, de riposter activement et de prévenir la propagation et la transmission du virus.

Références

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