Une dose de science | Les guerriers des cellules CAR-T qui luttent contre tous les obstacles peuvent-ils également réparer votre cœur de plus en plus endurci ?

Dans un traitement de pointe contre le cancer appelé thérapie cellulaire CAR-T, certaines cellules immunitaires d'un patient sont extraites et conçues pour exprimer un récepteur « CAR » qui permet aux cellules de s'accrocher aux cellules cancéreuses et de les détruire. Grâce à une nouvelle méthode développée chez la souris, les chercheurs peuvent désormais créer des cellules CAR-T in vivo sans avoir à extraire et à réinjecter les cellules, puis les utiliser pour traiter une maladie complètement différente du cancer.

Chez la souris, les cellules CAR-T générées ciblaient un type de cellules cicatrisantes appelées fibroblastes, réduisant ainsi la formation de tissu cicatriciel dans le cœur. Les résultats pertinents de l’étude ont été publiés dans la revue Science.

Couverture en papier

01 : Trouver une nouvelle voie

Étant donné que le cœur ne peut pas régénérer les cellules perdues, après une crise cardiaque ou une autre lésion cardiaque, les fibroblastes cardiaques forment une cicatrice essentielle au maintien de la structure du cœur et de sa capacité à pomper le sang. Cependant, une cicatrisation fibrotique trop importante peut également rendre le cœur rigide et affecter la fonction cardiaque. Cette cicatrisation est caractéristique de la plupart des maladies cardiaques et peut entraîner une perte de la fonction cardiaque et, à terme, une insuffisance cardiaque, la phase terminale des maladies cardiaques qui tue 800 000 personnes chaque année.

La thérapie par cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR-T) est une nouvelle approche pour traiter le cancer. Les chercheurs ont extrait les cellules T du patient et les ont modifiées pour présenter des récepteurs qui reconnaissent des antigènes complémentaires spécifiques sur les cellules cancéreuses. Ces cellules T sont ensuite réinjectées dans le patient pour traquer et tuer les cellules cancéreuses. Depuis 2017, les cellules CAR-T ont été approuvées comme médicaments thérapeutiques pour certaines leucémies et lymphomes, et de nombreux essais cliniques pour les tumeurs solides sont actuellement en cours.

Des applications cliniques antérieures ont prouvé à maintes reprises que la thérapie cellulaire CAR-T peut tuer efficacement et avec précision les cellules cancéreuses

Haig Aghajanian, de l’Université de Pennsylvanie, a estimé que si les cellules T pouvaient être conçues pour tuer certaines cellules cancéreuses, elles devraient également être capables d’attaquer les cellules qui provoquent le raidissement du cœur et la perte de sa fonction. « Si nous pouvons éliminer les fibroblastes dans un cœur rigide, nous pourrons peut-être améliorer la pompe du cœur rigide », a déclaré Haig.

Haig et Jonathan Epstein ont d'abord utilisé des méthodes traditionnelles pour concevoir des cellules CAR-T in vitro afin de cibler la protéine d'activation des fibroblastes (FAP), un antigène de surface sur les fibroblastes activés. Les résultats ont montré que chez les souris présentant des lésions cardiaques, les cellules CAR-T ont réussi à cibler et à tuer les fibroblastes activés et à réduire la fibrose cardiaque.

Schéma de l'expérience des cellules FAPCAR-T ciblant les fibroblastes cardiaques

Coupes coronales des cœurs de trois groupes de souris. La fibrose est colorée en rouge

Cependant, les cellules CAR-T conçues in vitro persistent pendant plusieurs mois après avoir été transférées chez les patients. La cicatrisation des plaies nécessite des fibroblastes activés, donc « si les cellules CAR-T ciblant les fibroblastes persistent, cela augmente le risque de blessures futures », a déclaré le biologiste moléculaire Hamideh Parhiz.

02 : Rangez le couteau au bon moment

Afin de produire des cellules CAR-T qui ne sont actives que pendant une courte période dans le corps, Haig et Jonathan ont collaboré avec Drew Weissman, spécialisé dans la recherche sur l'administration ciblée de nanomédicaments, et ont utilisé la technologie de l'ARNm qui a été utilisée avec succès dans le nouveau vaccin couronne.

L'ARNm injecté a permis aux cellules T des souris de produire leurs propres récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) qui ciblaient la FAP sur les fibroblastes. Semblable aux vaccins COVID-19 à base d’ARNm, l’ARNm est encapsulé dans des nanoparticules lipidiques. Les chercheurs ont ciblé ces nanoparticules sur les cellules T en les décorant avec des anticorps contre CD5, un récepteur naturellement exprimé par les cellules T. Les cellules T absorbent l’ARNm et le traduisent en FAPCAR, mais comme l’ARNm est instable, la production de FAPCAR n’est que temporaire. « Environ 24 à 48 heures après l’injection (de nanoparticules lipidiques), nous avons pu trouver 15 à 22 % de cellules T positives au FAPCAR chez les souris… Puis le niveau a progressivement diminué, et une semaine après l’injection, aucune expression du récepteur FAPCAR n’a pu être trouvée. »

Pour tester l’efficacité des cellules CAR-T produites in vivo, les chercheurs ont injecté à des souris de l’angiotensine II et de la phényléphrine pour induire une hypertension artérielle. Une semaine après le développement de la fibrose, l’équipe a injecté à des souris des nanoparticules lipidiques contenant de l’ARNm. Lorsque les souris ont été évaluées par échocardiographie deux semaines plus tard, elles ont montré une fonction cardiaque améliorée par rapport à un groupe témoin de souris atteintes de fibrose cardiaque mais non traitées avec des cellules CAR-T. Les chercheurs ont examiné le tissu cardiaque des souris et ont constaté que le tissu cicatriciel dans les ventricules était réduit et que le groupe de traitement CAR-T était presque impossible à distinguer du groupe témoin sain. Seul le tissu cicatriciel autour des vaisseaux sanguins persiste car les fibroblastes à l’origine de cette fibrose vasculaire n’expriment pas la FAP, la cible de cette cellule CAR-T.

Fibrose cardiaque chez la souris pendant trois semaines et diverses fonctions cardiaques ont été analysées après deux semaines de traitement

Échocardiographie en mode M de souris après combinaison

« L’utilisation de cette approche pour cibler et reprogrammer les cellules immunitaires représente une application innovante en médecine cardiovasculaire et ouvre des opportunités passionnantes pour le développement de nouvelles thérapies », ont déclaré Ronald Vagnozzi et Timothy McKinsey, chercheurs en cardiologie à l’Université du Colorado.

03 : Perspectives d'application

Le biologiste moléculaire Jeffery Molkentin a déclaré que cette méthode était « révolutionnaire car elle offre une approche totalement nouvelle des applications thérapeutiques, en redirigeant les lymphocytes T pour contrôler le nombre d'autres cellules anormales. La technologie CAR-T est évidemment très importante pour le traitement du cancer, mais ce n'est qu'une introduction. »

Hamid a fondé une entreprise pour développer une plateforme de reprogrammation des cellules immunitaires, dans le but de développer les thérapies à base de cellules CAR T existantes, sans avoir à les adapter à chaque patient. À long terme, explique Hamid, l’ARNm pourrait également être utilisé pour reprogrammer d’autres types de cellules pour des applications plus larges. Par exemple, l’ARNm peut être ciblé pour reprogrammer les cellules endothéliales, ce qui peut être utilisé pour traiter des blessures telles que le syndrome de détresse respiratoire aiguë, une maladie pulmonaire potentiellement mortelle qui peut être causée par un traumatisme, la COVID-19, etc.

Concernant l'utilisation des cellules CAR-T pour traiter les maladies cardiaques, Jeffrey a averti qu'il n'est pas certain que les études sur les souris soient suffisantes pour nous renseigner sur les conséquences à long terme de l'utilisation de FAPCAR-T dans un contexte humain, y compris les effets potentiels hors cible du CAR, qui pourraient nécessiter des essais cliniques supplémentaires. Ronald et Timothy ont souligné que dans cette étude, la thérapie par cellules CAR-T a été utilisée au début du processus de la maladie. « Il sera important de voir si cette approche peut être utilisée pour traiter les cœurs présentant une cicatrisation sévère et stable, ou d’autres maladies cardiaques où la fibrose peut avoir persisté pendant des années avant le traitement. » Une question, notent-ils, est de savoir comment l’élimination spécifique des fibroblastes du cœur modifierait le tissu cicatriciel et la fonction cardiaque, puisque « même des changements subtils dans la matrice extracellulaire peuvent avoir des effets majeurs sur la façon dont le cœur se contracte et se détend.

Cependant, Jeffrey a souligné que cette approche doit être « la première du genre » en permettant l’utilisation de cellules CAR-T pour un traitement temporaire. À court terme, il fonctionnera toujours comme un médicament. Ses effets ne seront pas irréversibles, mais il pourra être utilisé plusieurs fois.

On peut prévoir qu'après avoir été « taillé » par cette technologie CAR-T, combinée à l'effet régénérateur des cellules souches sur les cellules myocardiques, elle pourrait avoir une grande valeur médicale dans le traitement des maladies cardiaques. Quoi qu’il en soit, l’impact de cette « révolution immunitaire » impliquant la technologie des cellules CAR-T est susceptible d’aller au-delà de l’oncologie et d’affecter l’une des maladies présentant les taux de morbidité et de mortalité les plus élevés chez l’homme : les maladies cardiaques. De quoi bouleverser le paysage médical.

Références :

[1] Rurik JG, Tombácz I, Yadegari A et al. Cellules CAR T produites in vivo pour traiter les lésions cardiaques[J]. Sciences, 2022, 375(6576) : 91-96.

[2] Aghajanian H, Kimura T, Rurik JG et al. Cibler la fibrose cardiaque avec des cellules T modifiées[J]. Nature, 2019, 573(7774): 430-433.

[3] Ghosh AK, Chen DH, Guha A et al. Résultats cardiovasculaires et prise en charge liés à la thérapie par cellules CAR T : maladie systémique ou cardiotoxicité directe ?[J]. JACC : CardioOncologie, 2020, 2(1) : 97-109.

Disposition : Cellule énergétique d'origine-EAIS

Compilé par : Original Energy Cell-EAIS

Producteur : Julie de Primal Cell