Est-ce que l’accouchement est dangereux ? Vous craignez que votre bébé ne soit pas en bonne santé ? La congélation des ovules est-elle conseillée ? Résoudre le problème de fertilité des femmes « âgées »

Les rumeurs sur les célébrités qui ont soudainement éclaté hier dans l'industrie du divertissement ont fait du mot « maternité de substitution » un sujet brûlant, et l'anxiété des femmes en matière de fertilité a de nouveau été ravivée. Depuis les années 1970, le gouvernement chinois a commencé à prôner le mariage et la maternité tardifs. Aujourd’hui, la structure par âge de procréation des femmes a subi d’énormes changements. De nombreuses femmes urbaines s’inquiètent de leur « âge » et se demandent s’il sera dangereux d’accoucher et si l’enfant sera en bonne santé. Lorsque les femmes sont confrontées à des problèmes de fertilité, doivent-elles laisser la nature suivre son cours ou recourir à des mesures de procréation assistée pour « changer leur destin » ? L’article d’aujourd’hui vous expliquera cela d’un point de vue génétique.

Écrit par | Alalei (Master en médecine interne, École de médecine de l'Université Tongji), Xiaorui (Doctorat en obstétrique et gynécologie, École de médecine de l'Université Jiao Tong de Shanghai)

Ces dernières années, le report de l’âge de procréer des femmes est devenu un phénomène relativement courant, en particulier dans les grandes villes. D’une part, avec le développement de la société, le statut social des femmes s’est continuellement amélioré, la proportion de femmes recevant une éducation et travaillant à l’extérieur du foyer a augmenté de manière significative, et le concept de fécondité a également changé en conséquence ; D’autre part, la politique des « deux enfants » du pays a été entièrement libéralisée, et davantage de femmes nées dans les années 1980 et 1990 auront une demande de « deuxième enfant », et la structure par âge de procréation a subi d’énormes changements. Dans le même temps, la fertilité des femmes « âgées » et la santé de leur progéniture ont également suscité beaucoup d’attention. Notre sujet d’aujourd’hui commence par un cas réel.

Mme Wang est tombée enceinte deux fois après son mariage, mais à chaque fois, le bébé est inexplicablement « parti » en moins de trois mois. Elle s'est rendue au centre de médecine reproductive de l'hôpital pour se faire soigner et ses antécédents médicaux ont montré :

Mme Wang, 36 ans, est mariée depuis 3 ans et a conçu naturellement deux fois. Cependant, à 70 jours de grossesse, l'échographie B n'a montré aucun battement de cœur fœtal et la grossesse a été interrompue par curetage. Au cours de la deuxième grossesse, un test de prélèvement de villosités choriales a été effectué et le résultat a montré un syndrome de trisomie 16 (Remarque : cela signifie qu'il y a un chromosome 16 supplémentaire, ce qui conduit à un développement fœtal anormal et à un avortement spontané). Les chromosomes de la femelle, les chromosomes du mâle et les examens du sperme étaient tous dans la plage normale.

Mme Wang, 36 ans, est mariée depuis 3 ans et a conçu naturellement deux fois. Cependant, à 70 jours de grossesse, l'échographie B n'a montré aucun battement de cœur fœtal et la grossesse a été interrompue par curetage. Au cours de la deuxième grossesse, un test de prélèvement de villosités choriales a été effectué et le résultat a montré un syndrome de trisomie 16 (Remarque : cela signifie qu'il y a un chromosome 16 supplémentaire, ce qui peut provoquer un développement fœtal anormal et un avortement spontané). Les chromosomes de la femelle, les chromosomes du mâle et les examens du sperme étaient tous dans la plage normale.

Après une analyse complète, le médecin a mis en œuvre la technologie du « tube à essai de troisième génération » pour Mme Wang. Tout d’abord, la patiente reçoit un traitement d’induction de l’ovulation, qui utilise des médicaments pour affecter les niveaux d’hormones sexuelles, permettant aux ovocytes qui étaient initialement sur le point de dégénérer de se développer et de mûrir, afin d’obtenir des ovocytes plus matures. Après l'obtention des ovocytes, une fécondation in vitro et une culture in vitro ont été réalisées, et un total de 4 embryons d'apparence normale ont été obtenus. Certaines cellules des embryons ont été prélevées pour des tests génétiques préimplantatoires, et les résultats des tests ont montré que 2 embryons étaient recommandés pour la transplantation. Par la suite, l’un des embryons normaux a été transplanté dans l’utérus de la patiente et une grossesse réussie a eu lieu.

Ce cas peut être vu comme un microcosme des problèmes reproductifs de certaines femmes « âgées », qui comprend plusieurs points clés : « 36 ans », « anomalies chromosomiques fœtales » et « éprouvettes de troisième génération ». Quelles informations se cachent derrière ces points clés ? Analysons-les un par un.

Tout est une question de qualité des œufs

Point clé 1 : L'âge avancé

« Mères âgées » est un terme que tout le monde connaît, et « Si je n’accouche pas bientôt, je serai trop vieille et cela affectera l’enfant » est également une préoccupation ou un conseil pour de nombreuses personnes. Cependant, il n’existe pas de consensus dans la littérature existante sur la définition de l’âge avancé.

En obstétrique, l’âge avancé est défini comme une femme enceinte âgée de ≥ 35 ans au moment de l’accouchement. Sa fertilité est considérablement réduite et le risque de malformation du fœtus et de malformations congénitales chez la progéniture est considérablement augmenté. Un rapport sur l’impact de l’âge de procréation des femmes sur leur fertilité a montré que parmi les femmes mariées âgées de 20 à 24 ans, l’incidence de l’infertilité était de 6 %, de 9 % pour celles âgées de 25 à 29 ans, de 15 % pour celles âgées de 30 à 34 ans, de 30 % pour celles âgées de 35 à 39 ans et de 64 % pour celles âgées de 40 à 44 ans.

Dans le domaine de la reproduction, il existe différentes manières de distinguer. Selon les statistiques, l’âge de la ménopause chez les femmes se situe généralement entre 40 et 60 ans, avec un âge moyen de 51 ans. Cependant, la vitesse du vieillissement ovarien varie selon les individus et l’âge physiologique n’est pas égal à l’âge ovarien. L’« âge avancé » doit être défini du point de vue de la fonction de réserve ovarienne* et non limité à son âge réel.

* Il existe de nombreuses méthodes pour évaluer la fonction de réserve ovarienne, notamment : les indicateurs cliniques, les niveaux hormonaux basaux, l’imagerie ovarienne et les expériences de stimulation ovarienne.

La fonction de réserve ovarienne est directement liée au nombre d’ovules. Beaucoup de gens ont entendu dire que le nombre d’ovules qu’une femme possède au cours de sa vie est limité, mais combien y en a-t-il exactement ?

Les ovules d’une femme passent par un long processus de développement dans les ovaires : follicule primordial → follicule primaire → follicule secondaire → follicule mature. Une fille nouveau-née possède entre 700 000 et 2 millions de follicules primordiaux de chaque côté de ses ovaires. Il y a environ 300 000 à 500 000 follicules primordiaux lorsqu'elle a 7 à 9 ans, environ 40 000 pendant la puberté et seulement quelques centaines restantes à la ménopause. À partir de la puberté, environ 15 à 20 follicules primordiaux commencent à croître et à se développer en même temps chaque mois, mais généralement seulement 1 à 2 peuvent mûrir et ovuler. En fin de compte, une femme ovule entre 400 et 500 follicules au cours de sa vie, et les follicules restants dégénèrent au cours du processus de développement.

Cependant, en cas d’infertilité inexpliquée, « l’âge avancé » peut être défini comme ≥ 30 ans. Pour les femmes présentant des facteurs de risque élevés d’infertilité, tels qu’un ovaire unique, une cystectomie ovarienne, le tabagisme et des antécédents familiaux d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP), « l’âge avancé » doit également être défini comme ≥ 30 ans.

Point clé 2 : Anomalies chromosomiques

Les chromosomes sont les porteurs du matériel génétique des gènes. Les gènes sont transmis par division cellulaire ainsi que par transmission des chromosomes. Si les chromosomes sont anormaux, comme des changements de nombre et de structure, cela entraînera l’ajout ou la suppression de gènes, conduisant à des maladies chromosomiques. La plupart des embryons présentant des anomalies chromosomiques sont des fausses couches ou des mort-nés ; Ceux qui survivent présentent souvent des caractéristiques cliniques telles que de multiples malformations congénitales, des troubles du développement intellectuel et un retard de croissance.

Nous savons qu’après la maturation des cellules germinales humaines, elles adoptent un type particulier de division : la méiose. La soi-disant réduction signifie que le nombre de chromosomes dans les cellules reproductrices après la division est divisé par deux : l'ADN est répliqué une fois, les cellules se divisent deux fois de suite et les cellules filles finalement formées n'ont que la moitié du nombre de chromosomes de la cellule mère.

La méiose est grossièrement divisée en deux étapes : la méiose I et la méiose II. Les ovules femelles (ovules) sont dérivés des ovocytes après deux divisions méiotiques. Leurs chromosomes passent de 46 dans les ovocytes (représentés par 2n, appelés diploïdes) à 23 (représentés par n, appelés haploïdes), et les chromosomes sexuels passent également de XX à un seul X.

Au stade final du développement folliculaire, le follicule mature achèvera la première division méiotique 36 à 48 heures avant l’ovulation pour produire un ovocyte secondaire. Lorsque le follicule se développe en follicule mature, il se déplace vers la surface de l'ovaire, la paroi du follicule mature se rompt et l'ovocyte secondaire et d'autres composants sont libérés de l'ovaire. C'est l'ovulation.

Après l’ovulation, le sort de l’ovocyte secondaire est divisé en deux types. S'il n'est pas fécondé dans les 24 heures, l'ovocyte secondaire dégénère ; s'il rencontre et est fécondé par un spermatozoïde, l'ovocyte secondaire achèvera la deuxième division méiotique et formera un ovule mature, également appelé ovule.

Le vieillissement ovarien chez la femme peut entraîner une baisse de la fertilité, et la principale manifestation du vieillissement ovarien n’est pas seulement une diminution du nombre d’ovocytes, mais également une baisse de la qualité cellulaire. Cela s’accompagne d’une incidence accrue d’aneuploïdie chromosomique des ovocytes. L'aneuploïdie signifie que le nombre de chromosomes dans une cellule augmente ou diminue d'un ou plusieurs. Par exemple, si un chromosome manque, on parle d’haploïdie (2n-1) ; si un chromosome est supplémentaire, on parle de trisomie (2n+1). La cause de l’aneuploïdie des ovocytes n’est pas encore entièrement comprise. Des études existantes ont montré [1] que pendant la phase de méiose II de la formation des ovocytes femelles, l'affaiblissement et la perte de cohésion des chromosomes liés à l'âge, l'apparition prématurée de chromatides sœurs et le déplacement et l'inadéquation des microtubules du fuseau conduisent à des erreurs de ségrégation des chromosomes, qui sont les principales causes d'aneuploïdie.

Selon les statistiques, l'incidence de l'aneuploïdie chromosomique dans les ovocytes des femmes de 35 ans est d'environ 10 %, qui augmente fortement à 30 % chez les femmes de 40 ans et à 40 % chez les femmes de 43 ans. Les ovocytes des femmes de plus de 45 ans sont presque tous aneuploïdes. Par conséquent, avec l’âge, l’incidence des anomalies chromosomiques telles que le syndrome de Down (c’est-à-dire la trisomie 21), la trisomie 18 et la trisomie 13, ainsi que le taux de fausses couches, augmentent également en conséquence. Le taux de fausse couche chez les femmes de plus de 38 ans peut atteindre 30 à 40 %.

Élargissons un peu le sujet ici. La survenue d’aneuploïdie ovocytaire est un facteur important affectant la fertilité des femmes âgées. Cette situation se produira-t-elle chez les jeunes femmes ?

La réponse est « oui ».

Il y a un mois, une étude publiée dans l'American Journal of Human Genetics a révélé [2] que plus de 7 % des ovocytes possèdent au moins une paire de chromosomes « non échangeables », et cette situation n'est pas affectée par l'âge de la mère. Si un ovocyte contenant un chromosome non échangé subit une méiose, le risque de produire une progéniture aneuploïde est considérablement augmenté.

« D'après notre expérience de conseil, certains couples qui ont vécu une fausse couche ou qui ont eu un enfant avec un chromosome supplémentaire ou manquant se sentent souvent coupables », a déclaré Terry Hassold, le premier auteur de l'article, dans une interview. « Nos résultats montrent que le contraire est vrai, et que bon nombre de ces erreurs dans les chromosomes sont inhérentes à la biologie humaine. »

Technologie de procréation assistée

Point clé trois : tube à essai de troisième génération

La troisième génération de tubes à essai, anciennement connue sous le nom de diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) et de dépistage génétique préimplantatoire (DGP), est actuellement collectivement appelée « test génétique préimplantatoire » (PGT), ce qui signifie « test génétique préimplantatoire ». Certains pourraient se demander, puisqu'on l'appelle la « troisième génération », est-elle plus avancée que la « première génération » et la « deuxième génération » ? Pas du tout! Les noms de la première génération (fécondation in vitro-transfert d’embryons, FIV-TE), de la deuxième génération (injection intracytoplasmique de spermatozoïdes, ICSI) et du tube à essai de troisième génération représentent simplement trois technologies de procréation assistée différentes, chacune ciblant l’infertilité causée par des raisons différentes. Il n’y a aucune supériorité ou infériorité entre les trois.

Le tube à essai de troisième génération, PGT, peut être divisé en trois catégories selon différentes indications. La première catégorie, PGT-A, A fait référence aux aneuploïdies, qui conviennent à l'âge avancé de la femme, aux avortements spontanés récurrents inexpliqués, aux échecs d'implantation récurrents inexpliqués, etc., qui sont les cas présentés au début de l'article ; la deuxième catégorie, PGT-SR, SR fait référence aux réarrangements structurels, qui conviennent à l'un ou aux deux conjoints porteurs d'anomalies structurelles chromosomiques, y compris les translocations, les inversions, etc. la troisième catégorie, PGT-M, M fait référence aux défauts monogéniques, qui conviennent aux patients porteurs de mutations pathogènes dans les gènes de susceptibilité génétique aux maladies graves, ainsi qu'aux situations où la correspondance avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) est requise. Le PGT examine les chromosomes des embryons et élimine les embryons anormaux, réduisant ainsi le risque de fausse couche et de naissance d’enfants anormaux.

PGT est un projet qui combine la médecine complexe avec la biotechnologie moderne. Le processus d'exploitation comprend :

1. Superovulation induite par des hormones pour obtenir des ovocytes ;

2. Utiliser la fécondation in vitro conventionnelle ou l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes et la culture in vitro ;

3. Prendre quelques cellules embryonnaires et effectuer les tests correspondants en utilisant des méthodes de biologie moléculaire ;

4. Transplanter les embryons normaux dans l’utérus.

En 1968, les physiologistes R.L. Gardner et R.G. Edwards, de l'Université de Cambridge au Royaume-Uni, a été le premier à appliquer la technologie PGT aux lapins. Ils ont identifié le sexe des embryons grâce à la chromatine sexuelle et ont déterminé plus tard qu’il s’agissait d’embryons féminins. Ils ont placé les embryons dans l'utérus de lapines femelles receveuses et ont donné naissance avec succès à un groupe de lapines femelles [3]. En 1990, le premier PGT au monde appliqué aux embryons humains a été réalisé par l'équipe AH Handyside du département d'obstétrique et de gynécologie de l'hôpital Hammersmith, Royal Postgraduate School of Medicine à Londres, au Royaume-Uni. Les patients étaient des couples porteurs de maladies génétiques récessives liées à l’X. Les chercheurs ont utilisé la réaction en chaîne par polymérase (PCR) unicellulaire pour identifier le sexe des embryons préimplantatoires, ont sélectionné des embryons féminins pour la transplantation et ont finalement réussi à donner naissance à des jumelles en bonne santé[4]. En mai 2000, le Centre de reproduction du premier hôpital affilié de l'Université Sun Yat-sen de mon pays a réalisé avec succès un PGT sur une porteuse d'hémophilie, donnant naissance au premier bébé en bonne santé en Chine né grâce à la technologie PGT[5]. 20 ans plus tard, Yangcheng Evening News WeChat a interviewé la mère qui était « assez courageuse pour essayer de nouvelles choses » à l'époque. Il semble que le processus de croissance de la fille se soit déroulé sans heurts et qu’elle ne soit pas différente des autres enfants. Elle n'aimait pas beaucoup le sport mais avait une bonne mémoire et fréquentait actuellement l'université.[6]

Le premier cas de PGT a été traité en 1990, en utilisant la technique de biologie moléculaire PCR. Avec le développement continu de la science et de la technologie, davantage de technologies cytogénétiques ont été appliquées au PGT, améliorant considérablement la précision et l'efficacité du PGT, telles que la technologie d'hybridation in situ par fluorescence (FISH), la puce à ADN SNP du génome entier (SNP array), la technologie de séquençage de deuxième génération (NGS), etc.

Il convient de noter que même si le PGT se développe rapidement, il n’est pas « infaillible ». D’une part, il existe plus de 20 000 maladies génétiques connues chez l’homme, et les anomalies du nombre et de la structure des chromosomes varient considérablement. La technologie existante ne peut résoudre qu’une petite partie des problèmes. D’autre part, après que l’embryon a été testé, il continue de se développer et peut être affecté par des facteurs environnementaux, médicamenteux et autres, et le matériel génétique peut à nouveau changer. Comme mentionné dans le cas ci-dessus, les patients qui subissent un traitement PGT doivent subir à nouveau une amniocentèse ou un prélèvement de villosités choriales au cours du deuxième trimestre pour déterminer le statut génétique de l'embryon. En prenant comme exemple les données du Centre de reproduction de l'hôpital Renji affilié à la faculté de médecine de l'université Jiao Tong de Shanghai, le taux de réussite des cycles de transplantation PGT se situe entre 60 % et 70 %.

Les points clés de l’affaire ont été expliqués en détail. En voyant cela, certains pourraient soupirer : il semblerait que le PGT soit exactement comme ça ! Pour les femmes qui souhaitent se concentrer sur leur carrière tout en préservant leur fertilité, existe-t-il une meilleure solution ? Ces dernières années, la congélation des ovules par des femmes célibataires dans les pays occidentaux est devenue une affaire publique. La « démonstration personnelle » de célébrités féminines a même promu la congélation des ovules comme un « remède contre les regrets » pour préserver la fertilité. En décembre 2019, une femme célibataire de 31 ans a intenté une action en justice devant le tribunal du district de Chaoyang de Pékin contre le centre de reproduction de l'hôpital pour femmes et enfants de Pékin pour avoir refusé de congeler ses ovules, ce qui a mis la congélation des ovules au premier plan.[7]

Congélation d'ovules : un remède qui n'est pas assez sûr

La congélation des ovules, comme son nom l'indique, signifie « congeler des ovules ». Actuellement, les méthodes utilisées pour la congélation des ovocytes comprennent principalement la congélation lente programmée et la vitrification. La congélation lente programmée était une des premières méthodes utilisées. Les ovocytes ont été protégés par une faible concentration d'agent protecteur et refroidis lentement sous le contrôle d'un congélateur programmé, puis finalement stockés dans de l'azote liquide. Avec l’amélioration continue des méthodes de congélation, la congélation programmée a été progressivement remplacée par la vitrification. Ce dernier utilise des cryoprotecteurs à haute concentration pour refroidir rapidement les ovocytes, permettant au liquide intracellulaire de se transformer directement en un état non cristallin semblable à du verre, et enfin de les stocker dans de l'azote liquide, réduisant ainsi les dommages à la structure interne des ovocytes et augmentant le taux de réussite.

Comparé à la congélation du sperme (Remarque : la congélation du sperme a été utilisée avec succès dans l’insémination artificielle dès 1953) et à la congélation des embryons, le développement de la technologie de cryoconservation des ovocytes est plus lent. En 1986, des scientifiques australiens ont signalé pour la première fois une grossesse réussie en utilisant des ovules congelés (remarque : la congélation lente programmée était utilisée à l'époque) combinée à la technologie de fécondation in vitro[8] ; en 2004, le premier bébé « congelé » (note : une congélation lente programmée a été utilisée) de mon pays est né au Premier hôpital de l’Université de Pékin[9] ; En 2013, l'American Society for Reproductive Medicine (ASRM) a officiellement supprimé l'étiquette « expérimentale » des ovules congelés[10], permettant ainsi leur utilisation à grande échelle dans la pratique clinique, ce qui a été perçu comme « l'arrivée de l'ère de l'autonomisation des femmes en matière de droits reproductifs ». Les questions techniques, sociales, éthiques et autres spécifiques à la congélation des ovules ne seront pas abordées ici. Concentrons-nous sur les problèmes génétiques liés à la congélation des ovules.

D’un point de vue génétique, la congélation des ovules est considérée comme sûre. Cependant, à mesure que de plus en plus de recherches pertinentes sont menées, cette conclusion doit être reconsidérée. En 2019, le Journal of the American Medical Association (JAMA) a publié une étude de cohorte rétrospective[11], menée par le Centre de recherche de la Société danoise du cancer, qui a analysé la croissance et le développement de 1 085 172 nourrissons nés localement entre 1996 et 2012. Les résultats ont montré que le risque de cancer dans l'enfance était de 44,4/100 000 pour les bébés nés à partir d'ovules congelés et de 17,5/100 000 pour les bébés nés d'une conception naturelle. Autrement dit, le premier présente un risque de cancer plus de deux fois supérieur à celui du second. Parmi eux, le risque de leucémie et de tumeurs du système nerveux sympathique a augmenté de manière significative. Cependant, aucun lien pertinent n’a été trouvé pour d’autres technologies de procréation assistée, telles que la fécondation in vitro et l’injection intracytoplasmique de spermatozoïdes. Dans la section Discussion, les auteurs soulignent que la technologie de cryoconservation peut provoquer des changements dans le développement embryonnaire, affectant potentiellement sa croissance dans l'utérus, et les changements épigénétiques sont une explication possible.

« Tel père, telle mère » est notre compréhension la plus intuitive de la « génétique ». Cependant, le phénomène selon lequel « un dragon donne naissance à neuf fils, chacun étant différent » suggère également que dans le processus d'hérédité, en plus des gènes, d'autres mécanismes biologiques jouent également un rôle. L'épigénétique fait référence à divers changements dans l'expression des gènes sans modifier la séquence d'ADN, tels que la modification de l'ADN et la modification post-traductionnelle. De tels changements peuvent être hérités de manière stable. Cependant, la technologie de cryoconservation peut provoquer des changements épigénétiques dans l’embryon, ce qui présente des risques pour la croissance future du bébé.

En août 2020, la revue Clin Epigenetics a publié une revue sur les effets de la vitrification des ovocytes sur l'épigénétique et l'expression des gènes[12]. L'analyse a montré qu'en termes de régulation épigénétique, les études animales ont révélé que la congélation des ovules avait un impact sur la méthylation de l'ADN, le miRNA et la modification des histones ; En termes d'expression génétique, des études humaines ont montré que la congélation des ovules peut réduire les niveaux de transcription liés au développement des ovocytes, tandis que des études animales ont montré des changements dans la régulation transcriptionnelle, la différenciation cellulaire et la mitose, la régulation du cytosquelette d'actine et les voies d'apoptose. On peut en déduire que, puisque l'histoire de la technologie de congélation des ovules ne remonte qu'à plus de 30 ans, la sécurité génétique des ovules congelés nécessite davantage de recherches à l'avenir pour être améliorée, et les ovules congelés ne sont pas « sans danger pour la fertilité ».

Résumer

Dans les concepts traditionnels, l’accent est mis sur « faire la bonne chose au bon âge ». Cependant, à mesure que le rythme de la société s’accélère, de nombreuses femmes et leurs familles doivent faire face au problème de « l’âge avancé » et se tourner vers la médecine moderne pour obtenir de l’aide. De nombreux facteurs affectent la fertilité des femmes, et ce dont nous parlons aujourd’hui n’en est que quelques-uns.

Le professeur Peter Leung, membre de la Société royale du Canada, a écrit dans la préface de Practical Human Assisted Reproductive Technology (édité par Huang Hefeng, publié par People's Medical Publishing House en 2018) : « Les progrès des connaissances et des technologies médicales ont apporté des progrès gratifiants à la vie et à la santé humaines. Les technologies de procréation assistée évoluent chaque jour, ouvrant un nouveau chapitre dans la création de la vie. » Cependant, du point de vue du médecin, nous espérons également informer pleinement tout le monde des « imperfections » de la médecine. Restez objectif et rationnel, et la nature nous offrira le meilleur résultat de la survie du plus apte.

Références

[1] Maria Shomper, Christina Lappa et Greg FitzHarris. L'établissement des microtubules du kinétochore est défectueux dans les ovocytes de souris âgées. Cycle cellulaire. 2014;13(7):1171-9.

[2] Terry Hassold, Heather Maylor-Hagen, Anna Wood, et al. L’échec de recombinaison est une caractéristique courante de l’ovogenèse humaine. Am J Hum Genet. 2021;108(1):16-24.

[3] RLGardner, RGEdwards. Contrôle du sex-ratio à terme chez le lapin par transfert de blastocystes sexués. Nature. 1968;218(5139):346-9.

[4] AHHandyside, EH Kontogianni, K. Hardy et al. Grossesses issues d'embryons humains préimplantatoires biopsiés et sexués par amplification de l'ADN spécifique de Y. Nature. 1990;344(6268):768-70.

[5] Xu Yanwen, Zhuang Guanglun, Shu Yimin et al. Application de l'hybridation in situ en fluorescence au diagnostic sexuel préimplantatoire. Journal médical chinois (édition anglaise). 2002;115(6):874-877.

[6] Yangcheng Evening News. 14/07/2020. Le premier bébé éprouvette de troisième génération de Chine a 20 ans cette année et est né à Guangzhou !

[7] Client du Beijing Daily. 23/12/2019. Une femme a poursuivi un hôpital après que celui-ci a refusé sa demande de congélation d'ovules.

[8] C Chen. Grossesse après cryoconservation d'ovocytes humains. Lancette. 1986;1(8486):884-6.

[9] Li Xiaohong. Recherche et application de la congélation et de la décongélation d'ovocytes humains. Journal de l'Université de Pékin (édition médicale). 2004;36(6):664-667.

[10] Comités de pratique de l'American Society for Reproductive Medicine, Society for Assisted Reproductive Technology. Cryoconservation d'ovocytes matures : une ligne directrice. Fertil Steril, 2013;99(1):37-43.

[11] Marie Hargreave, Allan Jensen, Merete Kjær Hansen et al. Association entre le traitement de la fertilité et le risque de cancer chez les enfants. JAMA. 2019;322(22):2203-2210.

[12] Julie Barberet, Fatima Barry, Cécile Choux, et al. Quel est l’impact de la vitrification des ovocytes sur l’épigénétique et l’expression des gènes ? Clin Épigénétique. 2020;12(1):121.