Traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique ? Une avancée majeure se profile à l'horizon pour une maladie cérébrale incurable

Auteur : Xu Sijia, PhD, Faculté de médecine de l'Université de Kyoto

Les maladies cérébrales héréditaires, telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington, sont généralement causées par des défauts génétiques ou des mutations dans les cellules cérébrales qui entraînent un développement ou un fonctionnement anormal du cerveau. Bien que les traitements médicaux et chirurgicaux conventionnels puissent soulager les symptômes, ils ne peuvent souvent pas guérir ces affections. Ces dernières années, le traitement génétique a suscité beaucoup d’attention. Cependant, le cerveau dispose d’un mécanisme de protection appelé barrière hémato-encéphalique, qui restreint strictement les substances entrant et sortant du tissu cérébral, ce qui rend difficile l’accès des outils moléculaires de la thérapie génique aux cellules cérébrales. Cela constitue depuis longtemps un défi majeur dans le traitement des troubles cérébraux.

Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Science le 16 mai, l'équipe de Ben Deverman du Broad Institute aux États-Unis a démontré qu'elle avait développé un nouveau type de vecteur capable de pénétrer efficacement la barrière hémato-encéphalique et de délivrer efficacement des gènes sains pour le traitement du cerveau. Cette technologie devrait permettre de surmonter le goulot d’étranglement actuel de la thérapie génique cérébrale. Que se passe-t-il?

Les gènes de l’ADN d’une cellule sont les plans de production de diverses protéines fonctionnelles. Les défauts génétiques et les mutations dans les cellules cérébrales peuvent conduire à la production et à l’accumulation de protéines anormales, provoquant un dysfonctionnement cérébral.

La thérapie génique est une technologie qui traite les maladies en réparant, en remplaçant les gènes malades ou en complétant les gènes sains.

Afin de pénétrer dans les cellules pour mettre en œuvre un traitement, un outil appelé vecteur est nécessaire. Les vecteurs, comme leur nom l’indique, sont comme des minifourgonnettes chargées de gènes sains qui peuvent traverser la membrane cellulaire et délivrer des molécules thérapeutiques dans la cellule.

Le virus adéno-associé (AAV) est un vecteur de thérapie génique couramment utilisé et approuvé par la FDA (Food and Drug Administration américaine). Lors de la conception de ce type de vecteur, les gens tirent parti du mécanisme naturel par lequel les virus infectent les cellules. Il existe de nombreuses protéines réceptrices à la surface cellulaire qui sont utilisées pour recevoir des molécules de signal externes. Le virus est capable de se lier à ces récepteurs, profitant de l'occasion pour traverser la membrane cellulaire et pénétrer dans la cellule, puis libérer les gènes viraux enveloppés dans la coque pour se répliquer. Cette capacité à pénétrer dans les cellules est exactement ce dont la thérapie génique a besoin.

Comparé à d’autres virus, l’AAV modifié est plus sûr et plus doux, mais peut toujours pénétrer efficacement dans des cellules spécifiques et transmettre des gènes, il est donc utilisé comme vecteur. Il existe plusieurs versions de vecteurs AAV, qui sont utilisés pour la thérapie génique de différents organes. En 2009, le vecteur AAV9 capable de traverser la barrière hémato-encéphalique a été découvert pour la première fois. Il est approuvé par la FDA pour le traitement des maladies du système nerveux central, mais en fait, ses versions améliorées et ultérieures sont encore relativement inefficaces pour être administrées au cerveau.

La barrière hémato-encéphalique est une barrière biologique entre le cerveau et le système circulatoire. Il est composé de cellules endothéliales vasculaires étroitement connectées, de cellules musculaires lisses et de cellules gliales. Cette barrière est strictement sélective pour les substances entrant et sortant du cerveau, ne laissant généralement passer que les petites molécules telles que l'oxygène, le glucose et les acides aminés, ainsi que certaines substances liposolubles. Cela protège le cerveau d’une multitude de métabolites et de la plupart des agents pathogènes circulant dans le sang, mais cela bloque également de nombreuses approches thérapeutiques.

Depuis longtemps, les chercheurs ont recours à des expériences sur les animaux pour sélectionner de nouveaux vecteurs capables de traverser efficacement la barrière hémato-encéphalique. Bien que parfois efficace, cet effet est considérablement réduit lors du changement d'espèce.

Pour trouver un vecteur plus susceptible d’être efficace dans le corps humain, l’équipe du Broad Institute a ajusté sa stratégie pour cribler et modifier les AAV ciblant directement les récepteurs de la barrière hémato-encéphalique humaine et a sélectionné le récepteur de la transferrine. Il s’agit d’un récepteur densément exprimé dans la barrière hémato-encéphalique et d’une molécule clé pour cibler les maladies cérébrales avec des médicaments à base d’anticorps.

Étant donné que les virus se lient aux récepteurs cibles via leurs capsides, les chercheurs ont effectué un criblage à partir d'une bibliothèque de capsides virales basées sur l'AAV9. Ils ont ajouté une séquence génétique qui peut être reconnue par le récepteur de la transferrine à la coque initialement sélectionnée, et ont finalement conçu une nouvelle coque AAV qui peut se lier spécifiquement au récepteur de la transferrine humaine et améliorer la capacité de transport transmembranaire des cellules endothéliales cérébrales.

Pour confirmer davantage l’efficacité du nouveau vecteur in vivo, les chercheurs l’ont injecté dans une « souris humanisée ». Le gène du récepteur de la transferrine de la souris a été remplacé par la version humaine pour mieux imiter les propriétés de la barrière hémato-encéphalique humaine. Les résultats expérimentaux ont montré que le contenu du nouvel AAV dans le cerveau de la souris est 40 à 50 fois supérieur à celui de l'AAV9 traditionnel, et qu'il se diffuse bien dans le cerveau et peut atteindre efficacement la plupart des neurones et des astrocytes.

L’équipe de recherche a également essayé d’utiliser le nouveau vecteur pour introduire le gène GBA1 sain dans le cerveau de la souris. Les mutations du gène GBA1 sont étroitement associées à diverses maladies neurologiques, notamment la maladie de Parkinson et la maladie de Gaucher. Les résultats expérimentaux ont montré que le niveau d’expression du gène GBA1 délivré par le nouveau vecteur AAV dans le cerveau de la souris était 30 fois supérieur à celui du gène AAV9, et qu’il était largement distribué.

Les deux propriétés d’une administration cérébrale efficace et d’une large distribution sont très importantes pour le traitement des maladies du cerveau entier telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Ensuite, ce nouveau vecteur doit être testé cliniquement. Si ce traitement donne également de bons résultats chez l’homme, il devrait améliorer considérablement la qualité de vie de nombreux patients.

original:
Huang Q, Chan KY, et al. Une capside AAV reprogrammée pour se lier au récepteur de la transferrine humaine assure la transmission des gènes dans tout le cerveau. Science. En ligne le 16 mai 2024. DOI:10.1126/science.adm8386.

Cet article est un travail soutenu par le programme de vulgarisation scientifique et de culture de la création en Chine.

Auteur : Xu Sijia

Réviseur : Li Chong, directeur du bureau de recherche, École de médecine clinique, Université Tsinghua, professeur associé

Produit par : Association chinoise pour la science et la technologie, Département de vulgarisation scientifique

Producteur : China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.