Le risque de maladie peut atteindre 60 % ! Après 16 ans de revers, la recherche sur la maladie d'Alzheimer réidentifie le gène responsable

Cent ans se sont écoulés depuis la découverte de la maladie d’Alzheimer (MA), mais les gens n’ont pas encore trouvé de médicament efficace qui puisse guérir complètement la MA. La raison est que la pathogenèse de la MA est très complexe et difficile à analyser. L’une des hypothèses les plus classiques sur la pathogénèse de la MA est l’hypothèse de la pathogénicité de la protéine amyloïde Aβ. Cependant, au cours des dernières années, des médicaments ciblant l’Aβ ont été conçus sur la base de cette hypothèse, mais avec peu de succès. Le médicament le plus célèbre de ces dernières années devrait être l’aducanumab lancé par Biogen. Cependant, 40 % des patients ayant reçu ce médicament ont connu des effets secondaires terribles, comme un gonflement du cerveau.

En juillet 2022, Science, la revue universitaire la plus réputée au monde, a publié un rapport d'enquête de six mois, affirmant qu'il y avait eu fraude dans les articles universitaires publiés par le neuroscientifique américain Sylvain Lesné, y compris son article publié dans la revue Nature en 2006 qui établissait l'hypothèse pathogène de la protéine amyloïde Aβ. Ce rapport a révélé la vérité qui a induit en erreur la communauté universitaire pendant plus d’une décennie, mais il a également rendu la perspective de développer des médicaments pour traiter la maladie d’Alzheimer encore plus confuse. De plus en plus de scientifiques et d’entreprises pharmaceutiques s’intéressent à d’autres domaines que l’Aβ, comme la régulation des gènes, le métabolisme énergétique, les liposomes ou les cellules gliales. Grâce à des études génomiques, des chercheurs ont découvert que des mutations dans les trois gènes APP, PSEN1 et PSEN2 peuvent provoquer une maladie d’Alzheimer autosomique dominante à début précoce (ADAD). La triploïdie du gène APP chez les patients atteints du syndrome de Down peut conduire à la maladie d'Alzheimer associée au syndrome de Down (DSAD). De plus, des dizaines d’autres gènes (tels que ICA1L, LIME1, SIGLEC11, GRN et TMEM106B) sont associés à un risque accru de MA sporadique (à apparition tardive) [1,2].

Parmi ces nombreuses mutations génétiques, le gène APOE4 est considéré comme le gène à risque le plus associé à l’apparition de la MA. Les personnes porteuses de deux allèles APOE4 (APOE4 homozygote) ont 60 % de chances de développer la MA vers l’âge de 85 ans, ce qui est beaucoup plus élevé que les personnes porteuses d’un seul allèle APOE4 (APOE4 hétérozygote) ou qui ne sont pas porteuses du gène. Cependant, aucune étude n’a utilisé APOE4 pour prédire l’âge d’apparition, ni n’a séparé APOE4 homozygote et hétérozygote pour étudier leur relation avec les biomarqueurs liés à la MA.

Récemment, une équipe de recherche dirigée par Víctor Montal de l'hôpital Sant Pau de Barcelone, en Espagne, a publié un article de recherche intitulé APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer's disease dans la revue Nature Medicine. L’équipe de recherche a proposé que l’APOE4 soit considéré comme un gène pathogène de la MA, plutôt que comme un simple gène de risque. L'homozygotie de l'APOE4 répond pleinement aux trois principales caractéristiques de la MA génétiquement déterminée (généralement une hérédité familiale) : une pénétrance quasi complète de la maladie (c'est-à-dire que la MA est presque certaine de se produire), un âge prévisible d'apparition des symptômes et la prévisibilité des changements dans les caractéristiques pathologiques/biomarqueurs/manifestations cliniques. Changer la définition de l’APOE4 permettra non seulement de détecter à l’avance ce type de patients atteints de MA et d’intervenir précocement, mais fournira également une nouvelle direction au développement de médicaments cliniques.

L'équipe de recherche a combiné plus de 3 200 échantillons pathologiques de patients atteints de la maladie d'Alzheimer fournis par le National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) des États-Unis avec des données de plus de 10 000 volontaires fournies par cinq cohortes de recherche sur les biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer multicentriques à grande échelle publiées pour étudier les caractéristiques cliniques et pathologiques liées à l'APOE4 et les changements de biomarqueurs.

En termes de pénétrance de la maladie, presque tous les homozygotes APOE4 ont montré des scores de neuropathologie de la MA plus élevés, tandis que seulement 50 % des homozygotes APOE3 avaient des scores supérieurs à moyens ou élevés. À partir de 55 ans, les niveaux de biomarqueurs chez les personnes homozygotes APOE4 sont significativement plus élevés que ceux des personnes homozygotes APOE3. À l'âge de 65 ans, presque tous les homozygotes APOE4 présentaient des anomalies de l'Aβ1-42 dans le liquide céphalo-rachidien, et 75 % avaient des scanners montrant des dépôts amyloïdes. À l’âge de 80 ans, la pénétrance du biomarqueur atteignait 88 % ( Figure 1 ).

Figure 1 Modifications des caractéristiques pathologiques des homozygotes APOE4

En termes de progression de la maladie, les individus homozygotes APOE4 développent des symptômes de la MA vers 65,6 ans, une déficience cognitive légère à 71,8 ans, une démence complète à 73,6 ans et meurent finalement à 77,2 ans. Ces points temporels sont 7 à 10 ans plus précoces que ceux des individus homozygotes APOE3. Cela suggère que l’APOE4 augmente le risque de MA et accélère la progression de la maladie (Figure 2).

Figure 2 Changements dans la progression pathologique chez les homozygotes APOE4

À en juger par les changements dans les biomarqueurs, l’âge d’apparition des homozygotes APOE4 est de 65,6 ans. Déjà 10 à 15 ans auparavant, les biomarqueurs dans le liquide céphalorachidien et le plasma des homozygotes APOE4, tels que p-Tau et NfL, avaient augmenté de manière significative par rapport aux homozygotes APOE3. De plus, la tomographie par émission de positons (TEP) et l'analyse des patients atteints de MA confirmée ont révélé que presque tous les patients porteurs de l'allèle APOE4 présentaient des dépôts de protéines amyloïdes, tandis que seulement 50 % des patients homozygotes APOE3 étaient positifs à la protéine amyloïde TEP. En termes de temps, les changements de biomarqueurs des homozygotes APOE4 étaient également similaires à ceux des patients ADAD et DSAD ( Figure 3 ).

Figure 3 Modifications des biomarqueurs chez les homozygotes APOE4 avec l'âge

Il convient également de mentionner que les différents phénomènes phénotypiques des personnes hétérozygotes portant un allèle APOE4 et un allèle APOE3 se situent entre ceux des personnes homozygotes APOE3 et des personnes homozygotes APOE4, ce qui montre que l'APOE4 est dose-dépendant, et que plus une personne porte d'allèles APOE4, plus les symptômes seront graves.

En général, grâce aux résultats des données ci-dessus, l’équipe de recherche estime que les homozygotes APOE4 répondent pleinement aux trois principales caractéristiques de la MA définies par les gènes, et que nous ne pouvons plus simplement considérer APOE4 comme un gène à risque pour la MA. Au lieu de cela, nous devrions changer notre état d’esprit et définir les homozygotes APOE4 comme le gène pathogène de la MA, tout comme nous définissons les porteurs de mutations des gènes APP, PSEN1 et PSEN2 comme souffrant de MA, et définissons un type de MA complètement nouveau.

Au cours de la même période, le professeur Huang Yadong et d'autres chercheurs de l'Institut Gladstone pour les maladies neurologiques aux États-Unis ont publié un article de synthèse dans la revue Nature Medicine intitulé APOE4 homozygotygosité est une nouvelle forme génétique de la maladie d'Alzheimer [3], qui a hautement salué le contenu de recherche de cet article (Figure 4). Le commentaire a souligné que les homozygotes APOE4 représentent environ 2 % de la population mondiale, de sorte que l’homozygotie APOE4 pourrait être l’une des maladies génétiques mendéliennes les plus répandues au monde. Définir l’homozygotie APOE4 comme un gène pathogène permettra non seulement d’accroître la sensibilisation des gens à la MA, mais aussi de susciter des changements clés dans les stratégies de diagnostic, de gestion et de soins de la MA.

Figure 4 Les homozygotes APOE4 répondent aux trois principales caractéristiques de la MA définies par les gènes

Définir l’homozygotie APOE4 comme le gène pathogène de la MA peut également inciter les chercheurs à comprendre le mécanisme spécifique derrière l’homozygotie APOE4 conduisant à la MA et ouvrir de nouvelles voies pour le développement de médicaments. Cette étude a posé des bases théoriques solides pour la thérapie génique basée sur CRISPR. En fait, de nombreuses études ont rapporté que le déficit en APOE4 peut atténuer les caractéristiques pathologiques de la MA. Par exemple, l’équipe de recherche de Michael D. Greicius [4] a utilisé des données humaines pour confirmer que les personnes atteintes d’un déficit en APOE4 sont non seulement normales, mais vivent également longtemps et ne provoquent pas d’hypercholestérolémie, ce qui montre que le déficit en APOE4 est tolérable pour le corps humain. Une équipe dirigée par Anastasia Khvorova et Chantal M. Ferguson[5] a découvert que l'utilisation de petits ARN interférents (siRNA) pour faire taire l'expression du gène APOE4 pourrait améliorer considérablement les caractéristiques pathologiques du modèle murin AD. Quant au mécanisme sous-jacent, l'équipe de Tony Wyss-Coray de la faculté de médecine de l'université de Stanford a récemment publié une étude dans la revue Nature intitulée APOE4/4 est lié à des gouttelettes lipidiques nocives dans la microglie de la maladie d'Alzheimer. L’étude a révélé que l’APOE4 exacerbe l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans la microglie, provoquant ainsi une toxicité neuronale et conduisant à la mort cellulaire[6].

De plus, définir l’homozygotie APOE4 comme le gène responsable de la MA peut également avoir un impact significatif sur la conception des essais cliniques. Jusqu’à présent, l’homozygotie APOE4 n’est jamais apparue comme un groupe distinct dans la conception des essais cliniques. L’émergence de cette étude rappelle aux gens que l’APOE4 doit être reconnu comme un paramètre clé dans la conception des essais, le recrutement des patients et l’analyse des données, et que les homozygotes et hétérozygotes de l’APOE4 doivent être clairement séparés. Cette approche pourrait améliorer les résultats du traitement et permettre une adaptation plus efficace des interventions thérapeutiques aux populations de patients génétiquement définies.

Références :

[1] Fortea J, Pegueroles J, Alcolea D et al. L'homozygotie APOE4 représente une forme génétique distincte de la maladie d'Alzheimer. Nat Med. Publié en ligne le 6 mai 2024. doi:10.1038/s41591-024-02931-w

[2] Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. Nouvelles perspectives sur l’étiologie génétique de la maladie d’Alzheimer et des démences apparentées. Nat Genet. 2022;54(4):412-436. est ce que je:10.1038/s41588-022-01024-z

[3] Xu Q, Liang Z, Huang Y. L'homozygotie APOE4 est une nouvelle forme génétique de la maladie d'Alzheimer. Nat Med. Publié en ligne le 6 mai 2024. doi:10.1038/s41591-024-02923-w

[4] Chemparathy A, Le Guen Y, Chen S et al. Variantes de perte de fonction de l'APOE : compatibles avec la longévité et associées à la résistance à la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Neurone. 2024. est ce que je:10.1016/j.neuron.2024.01.008

[5] Ferguson CM, Hildebrand S, Godinho BMDC et al. Le silençage de l'Apoe avec des siRNA divalents améliore la charge amyloïde et active les voies de réponse immunitaire dans la maladie d'Alzheimer. La maladie d'Alzheimer. Publié en ligne le 20 février 2024. doi:10.1002/alz.13703

[6] Haney MS, Pálovics R, Munson CN, et al. L'APOE4/4 est lié à des gouttelettes lipidiques nocives dans la microglie de la maladie d'Alzheimer. Nature. 2024;628(8006):154-161. est ce que je:10.1038/s41586-024-07185-7