Dans quelle mesure le Viagra est-il capable de traiter la maladie d’Alzheimer ?

Le sildénafil (Viagra) est le médicament le plus connu pour traiter les maladies masculines. Il est né d'un accident lors d'un essai pour traiter une maladie cardiaque. Au fur et à mesure que son mécanisme a été découvert, les scientifiques ont découvert d’autres indications, comme l’hypertension artérielle pulmonaire. Récemment, plusieurs études ont montré que le sildénafil peut réduire le risque de maladie d’Alzheimer. Peut-on réellement prévenir et traiter cette maladie qui affecte les fonctions cognitives humaines ? Quelles autres expériences devons-nous mener pour savoir si cela peut réussir ?

Écrit par | Wangwang

Figure 1 Sildénafil (Viagra®) Source de l'image : Internet

Sildénafil (Viagra®), vous avez sûrement entendu parler de son autre nom plus connu : le Viagra. Il s’agit d’un médicament à succès développé par Pfizer aux États-Unis pour le traitement de la dysfonction érectile masculine (DE). En plus de traiter la dysfonction érectile, plusieurs études récentes ont montré que le sildénafil est associé à un risque réduit de maladie d’Alzheimer. Cet article vous présentera l'histoire légendaire de la recherche et du développement du sildénafil, ainsi que les progrès actuels de la recherche : dans quelle mesure le sildénafil est-il capable de traiter la maladie d'Alzheimer ?

Traitement de la dysfonction érectile : perdre à un endroit, mais gagner à un autre

Le développement du sildénafil pour traiter la dysfonction érectile est né d’un accident. En tant qu'inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5-I), le sildénafil peut empêcher la PDE5 de décomposer le guanosine monophosphate cyclique (GMPc), provoquant ainsi la dilatation des vaisseaux sanguins et abaissant ainsi la pression artérielle. C'est pourquoi, au début de son développement, les chercheurs ont essayé de l'utiliser pour traiter les maladies cardiovasculaires telles que l'angine de poitrine et l'hypertension [1].

Figure 2 Mécanisme d'action du sildénafil[2]

En avril 1991, les premiers essais cliniques ont échoué en raison des effets insatisfaisants du traitement sur les maladies cardiovasculaires. Au cours de la recherche clinique, les chercheurs ont découvert par hasard les effets secondaires du sildénafil : chez certains volontaires masculins qui ont pris des doses orales relativement élevées, la fréquence des érections péniennes a augmenté et la durée des érections s'est prolongée. Les infirmières observent également souvent des patients masculins qui se couvrent le ventre pour cacher leur gêne. Cependant, après l’échec de l’essai clinique, les sujets ont refusé de rendre les médicaments restants, ce que les chercheurs ont trouvé étrange. Après enquête, ils ont découvert que le sildénafil avait amélioré leur vie sexuelle[1].

Cette découverte a suscité l’intérêt des scientifiques, qui ont commencé à étudier le potentiel du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile. Après de nombreux essais cliniques et recherches, en 1998, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé le sildénafil comme médicament pour le traitement de la dysfonction érectile masculine[3]. Cette approbation ouvre une toute nouvelle option de traitement pour les hommes souffrant de dysfonction érectile.

Le mécanisme d’action du sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile a ensuite été élucidé. Conformément aux conclusions précédentes, le sildénafil peut inhiber de manière hautement sélective l’activité de la PDE5 dans le corps humain. La PDE5 est exprimée à des niveaux extrêmement élevés dans le corps caverneux du pénis, mais à des niveaux plus faibles dans d’autres tissus et organes du corps humain. Par conséquent, il n’est pas idéal pour le traitement des maladies cardiovasculaires, mais convient parfaitement au traitement de la dysfonction érectile[4]. Après la prise de sildénafil, les muscles lisses des vaisseaux du corps caverneux du pénis masculin se relâchent sous l'action du médicament, le flux sanguin augmente, le corps caverneux s'engorge et le pénis devient en érection, obtenant ainsi un effet thérapeutique[2].

Après avoir été approuvé par la FDA pour la commercialisation en 1998, les ventes du sildénafil aux États-Unis ont atteint jusqu'à 400 millions de dollars au premier trimestre. En une seule semaine, en mai 1998, plus de 300 000 ordonnances ont été rédigées. Pfizer a également grandement contribué à cela, en envoyant des armées de représentants commerciaux pour former les médecins sur la manière d’aborder le sujet alors sensible de l’impuissance et pour distribuer des échantillons de pilules pour traiter cette maladie ancestrale. Au cours des années suivantes, l’influence du sildénafil a continué de s’étendre, provoquant une révolution dans la médecine sexuelle à travers le monde et générant plus d’un milliard de dollars de revenus pour Pfizer chaque année[1].

Les brevets du Viagra® en dehors des États-Unis ont expiré en 2012 et aux États-Unis en 2020. Après la période de protection des brevets, les médicaments génériques anti-DE ont déclenché une nouvelle vague de développement du marché. En Chine, le sildénafil occupe toujours la première place dans la liste des médicaments chimiques vendus chaque année. En 2021, les ventes totales de sildénafil dans mon pays dépasseront au moins 4 milliards de yuans. Il convient de mentionner que parmi les 20 principaux médicaments chimiques terminaux dans les pharmacies en ligne chinoises en 2021, les comprimés de citrate de sildénafil (Viagra) se classaient au premier rang avec un taux de croissance élevé de 61,04 % [5].

Le lancement et la popularité du sildénafil ont marqué le début d’une nouvelle ère dans la médecine sexuelle. Au contraire, cela ouvre la porte aux hommes pour discuter de frustrations dont ils étaient autrefois trop gênés pour parler avec leur médecin, ce qui pourrait être le signe de problèmes de santé plus graves, notamment de maladies cardiaques.

Fleurs de vieux arbres : une nouvelle utilisation pour prévenir la maladie d'Alzheimer

Ces dernières années, de nouvelles utilisations de médicaments anciens sont devenues courantes. « Nouvelles utilisations de médicaments anciens » fait référence à l’étude de médicaments déjà sur le marché ou en cours d’essais cliniques, à la découverte de nouvelles indications pour ces médicaments et à leur utilisation pour traiter des maladies[6]. Compte tenu des coûts élevés de la R&D, des longs cycles de R&D et des risques élevés liés à la R&D de nouveaux médicaments, le développement de nouvelles utilisations pour d’anciens médicaments qui ont été testés couche par couche accélérera sans aucun doute considérablement les progrès de la R&D.

Il existe de nombreux cas bien connus. Par exemple, l’aspirine, un médicament antipyrétique et analgésique vieux de plusieurs siècles, s’est récemment avérée très efficace dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires[7]. Depuis son introduction en 1957, la metformine, un médicament hypoglycémiant oral largement utilisé, s’est également révélée présenter des avantages uniques en matière de protection cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Des études récentes ont également montré que le traitement à la metformine est associé à un risque réduit de cancer du poumon, de cancer de la prostate, de cancer colorectal, de cancer du sein et d’autres cancers[8].

L’utilisation la plus connue du sildénafil, le protagoniste de cet article, est le traitement de la dysfonction érectile. Après son lancement réussi sur le marché, les recherches sur ses autres indications ne se sont pas arrêtées. L’hypertension artérielle pulmonaire en fait partie. En tant que maladie cardiovasculaire mortelle, les patients peuvent souffrir d’insuffisance cardiaque et éventuellement mourir dans les cas graves. Des études ultérieures ont montré que le sildénafil avait un bon effet thérapeutique sur l’hypertension artérielle pulmonaire. Après des années d'essais cliniques, la FDA a approuvé le sildénafil comme médicament pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire en 2005, sous le nom commercial « Revatio ». Le lancement de Revatio a modifié la tendance des prix élevés des médicaments destinés au traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire et a réduit la charge financière pesant sur les patients.

De nos jours, le sildénafil se voit progressivement attribuer de nouvelles utilisations, et de nombreuses études ont rapporté que le Viagra pourrait avoir pour effet de réduire le risque de maladie d'Alzheimer.

En 2021, une étude publiée dans la revue Nature Aging a montré que les personnes prenant du sildénafil avaient un risque de maladie d'Alzheimer inférieur de 69 % à celles qui n'en prenaient pas. L'étude a porté sur plus de 7 millions de personnes aux États-Unis, âgées en moyenne d'environ 71 ans, dont 116 000 ont pris du sildénafil[9].

Une nouvelle étude portant sur près de 670 000 hommes au Royaume-Uni, publiée dans la revue Neurology le 7 février 2024, a montré que les personnes qui prenaient des PDE5I étaient moins susceptibles de développer la maladie d'Alzheimer que celles qui n'en prenaient pas. Parmi eux, les hommes qui prenaient du sildénafil ou des médicaments similaires avaient un risque 18 % inférieur de développer la maladie d'Alzheimer par rapport aux hommes qui ne prenaient pas de sildénafil ou de médicaments similaires. Pour les utilisateurs plus fréquents (21 à 50 ordonnances remplies), le risque de développer la maladie d’Alzheimer était 44 % inférieur[10].

Figure 3 Une étude publiée dans la revue Neurology le 7 février [10]

Une autre étude publiée le 19 mars dans le Journal of Alzheimer's Disease a révélé que les personnes qui prenaient du sildénafil avaient 30 à 54 % moins de chances d'être diagnostiquées avec la maladie d'Alzheimer que celles qui n'en prenaient pas, confirmant ainsi les conclusions de l'article de Neurology[11].

Figure 4 Une étude publiée le 9 mars dans le Journal of Alzheimer’s Disease [11]

Mais ce n’est pas la première fois que cette classe de médicaments est associée à un risque réduit de maladie d’Alzheimer – des études sur des modèles animaux ont montré depuis la fin des années 1990 que les médicaments PDE5I peuvent avoir un impact positif sur les capacités cognitives[12].

Comme mentionné ci-dessus, le mécanisme par lequel le sildénafil traite la dysfonction érectile a été étudié de manière assez approfondie, mais la manière dont ce médicament affecte les maladies cérébrales telles que la maladie d'Alzheimer est encore inconnue. Les scientifiques ont proposé plusieurs mécanismes potentiels. Par exemple, des cibles telles que la PDE5 sont également présentes dans d’autres parties du corps, y compris le cerveau. Ainsi, l’augmentation du flux sanguin vers le cerveau pourrait contribuer à réduire la probabilité de développer la maladie d’Alzheimer.[13]

Dans une étude Nature Aging de 2021, Feixiong Cheng, chercheur principal à la Cleveland Clinic, et ses collègues ont conclu à partir de l'analyse des données que l'utilisation du sildénafil était associée à un risque réduit de maladie d'Alzheimer. Ils ont également exploré plus en détail le mécanisme par lequel le sildénafil affecte la maladie d’Alzheimer. Ils ont découvert que le sildénafil peut favoriser la croissance neuronale et réduire l’expression de la protéine tau phosphorylée dans le modèle neuronal de cellules souches pluripotentes induites chez les patients atteints de MA. La protéine tau phosphorylée est un type de protéine étroitement liée à la maladie d'Alzheimer : elle s'accumule dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ce qui soutient les avantages potentiels du sildénafil pour la MA d'un point de vue mécaniste. Cependant, les auteurs ont également souligné que le lien entre l’utilisation du sildénafil et la réduction de l’incidence de la MA n’établit pas de relation causale, ce qui nécessite davantage d’expériences pour être vérifié [14].

Certains chercheurs pensent également que les médicaments PDE5I peuvent renforcer les connexions entre les neurones et les synapses du cerveau, car ce processus dépend en partie du cGMP. Le cerveau stocke les souvenirs en renforçant les connexions synaptiques et en aidant les neurones connectés à « parler » entre eux. Cela pourrait expliquer le lien entre les médicaments PDE5I et un risque réduit de maladie d’Alzheimer, car l’un des symptômes de la maladie d’Alzheimer est la perte de mémoire[13].

De plus, une étude de 2019 publiée dans l’American Journal of Human Genetics a révélé que les personnes présentant des facteurs de risque génétiques de diabète de type 2 sont plus susceptibles de développer une dysfonction érectile (DE) que celles qui ne présentent pas ces facteurs de risque [14]. L’hypertension artérielle ou le diabète de type 2 sont associés à un risque plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer. Cependant, on ne sait pas si les bénéfices cognitifs des médicaments PDE5I sont liés au contrôle de ces maladies [15].

À l’heure actuelle, aucune de ces théories n’a été clairement confirmée et les effets des médicaments PDE5I sur la maladie d’Alzheimer doivent encore être explorés plus en détail. Certaines études sont arrivées à des conclusions différentes. Par exemple, une étude de 2022 portant sur des patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire (l’hypertension artérielle pulmonaire peut être traitée avec des médicaments PDE5I) a révélé que ce médicament n’était pas associé à un risque réduit de maladie d’Alzheimer [16].

Figure 5 Une étude menée auprès de patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire a montré que la PDE5I n’était pas associée à un risque réduit de maladie d’Alzheimer [16].

Toutes les études ci-dessus présentent la même limitation : bien que les enquêtes aient porté sur de très grandes populations, elles étaient observationnelles ; c'est-à-dire qu'ils ont seulement comparé la prévalence des maladies dans différentes populations de manière rétrospective, sans explorer d'autres facteurs susceptibles d'affecter le risque de maladie d'Alzheimer. Il est donc impossible de tirer une conclusion définitive selon laquelle les médicaments PDE5I affectent le risque de MA. Par exemple, les résultats d’une étude de 2024 publiée dans le Journal of Alzheimer’s Disease ont été notés parce que les auteurs n’ont pas pris en compte les facteurs génétiques ou socioéconomiques dans leur analyse, ainsi que les effets des doses de médicaments qu’ils ont utilisées dans l’expérience.

Quelle est la voie à suivre pour traiter la MA ?

Dans les études rétrospectives précédentes sur les mégadonnées, la population couverte était souvent constituée de personnes ayant de bonnes fonctions cognitives, capables d’avoir une vie sexuelle et ayant besoin de prendre des médicaments. En particulier, la plupart des utilisateurs de sildénafil étaient des hommes, et la question de savoir si le sildénafil pouvait améliorer les capacités cognitives des femmes n’a pas été prise en considération. Cela pourrait biaiser les résultats de la recherche. Si les scientifiques veulent prouver que le sildénafil a bien pour effet de prévenir la maladie d’Alzheimer, ou même de l’utiliser cliniquement pour aider les personnes dans le besoin, ils doivent mener des essais cliniques selon des normes strictes, plutôt que simplement les big data mentionnées ci-dessus pour prouver la corrélation. Des normes d’essais cliniques plus strictes peuvent inclure : le recrutement de sujets répondant aux critères, la mise en place d’un groupe témoin et d’un groupe de traitement en parallèle, et la mise en correspondance des deux groupes de personnes avec la population à traiter à l’avenir en termes d’âge et de sexe. Ceux-ci aideront à obtenir des résultats expérimentaux plus précis.

Plusieurs essais cliniques ont évalué les effets potentiels des médicaments PDE5I sur la cognition humaine. Cependant, les essais étaient de taille limitée ; par exemple, un essai n’incluait que 10 participants. Certains essais n’ont testé que les effets à court terme du traitement – ​​en mesurant les effets cognitifs d’une dose unique au cours d’une journée [17].

Pour prouver davantage que des médicaments comme le sildénafil peuvent aider à prévenir la maladie d’Alzheimer, de futurs essais devront peut-être être menés sur une période plus longue, par exemple de trois à cinq ans, et inclure des patients cliniquement diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer. Ces résultats seront plus convaincants que les études précédentes.

Parallèlement, il est également important de rechercher des indices sur le mécanisme de traitement de la maladie d’Alzheimer lors des essais cliniques. Il existe de nombreuses théories sur la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer et la pathologie est complexe. Si de nouvelles technologies sont utilisées pour explorer les changements dans les indicateurs des patients pendant le traitement, comme l'utilisation de la technologie d'imagerie cérébrale pour mesurer les changements dans le flux sanguin après que les patients ont pris des médicaments PDE5I, ces données pourraient être utiles pour le traitement futur de la maladie d'Alzheimer.

Les essais à long terme aident également les scientifiques à observer les effets secondaires de l’utilisation à long terme de ces médicaments. Si ce type de médicament s’avère réellement efficace, de meilleurs plans d’amélioration pourraient être envisagés à l’avenir. Par exemple, pour les maladies cérébrales telles que la maladie d’Alzheimer, la capacité des médicaments à traverser la barrière hémato-encéphalique est très importante. Les molécules médicamenteuses ne peuvent exercer de meilleurs effets que lorsqu’elles sont suffisamment accumulées dans le cerveau. Par conséquent, dans des recherches ultérieures, les scientifiques pourraient être en mesure d’optimiser cet aspect pour obtenir de meilleurs effets thérapeutiques [13].

Si ces médicaments s’avèrent finalement efficaces pour prévenir la maladie d’Alzheimer, alors, comme d’autres médicaments anciens dont on a découvert de nouvelles utilisations, leur progression vers l’utilisation clinique sera considérablement accélérée et davantage de patients en bénéficieront, car des données de sécurité ont déjà été obtenues au niveau humain.

Il reste encore un long chemin à parcourir avant que ces petites pilules bleues ne deviennent des médicaments sur ordonnance capables de prévenir réellement la maladie d’Alzheimer.

Références

[1] Scherzer ND, Le TV, Hellstrom WJG. L'impact du sildénafil sur l'infertilité masculine : qu'est-ce qui a changé en 20 ans ? Int J Impot Res. 2019 mars;31(2):71-73. est ce que je: 10.1038/s41443-018-0067-x. Epub 2019 5 mars. PMID : 30837720.

[2] Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil : de l'angine de poitrine à la dysfonction érectile, à l'hypertension pulmonaire et au-delà. Nat Rev Drug Discovery 2006;5(8):689-702. doi:10.1038/nrd2030

[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/1998/20895ltr.pdf

[4] Lin CS, Lin G, Xin ZC, Lue TF. Expression, distribution et régulation de la phosphodiestérase 5. Curr Pharm Des. 2006;12(27):3439-3457. doi:10.2174/138161206778343064

[5] https://mp.weixin.qq.com/s/cIn2cxyf0QVOS5d45nlytw

[6] Nosengo N. Peut-on apprendre de nouvelles astuces aux vieilles drogues ? Nature. 2016;534(7607):314-316. doi:10.1038/534314a

[7] Younis N, Williams S, Ammori B, Soran H. Rôle de l'aspirine dans la prévention primaire des maladies cardiovasculaires dans le diabète sucré : une méta-analyse. Avis d'expert Pharmacother. 2010;11(9):1459-1466. doi:10.1517/14656561003792538

[8] Ahn HK, Lee YH, Koo KC. État actuel et application de la metformine pour le cancer de la prostate : une revue complète. Int J Mol Sci. 2020;21(22):8540. Publié le 12 novembre 2020. doi:10.3390/ijms21228540

[9] Fang, J., Zhang, P., Zhou, Y. et al. La découverte d'un médicament en réseau in silico basé sur l'endophénotype, combinée à l'exploration de données de dossiers d'assurance, identifie le sildénafil comme un médicament candidat pour la maladie d'Alzheimer. Nat Vieillissement 1, 1175–1188 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00138-z

[10] Adesuyan M, Jani YH, Alsugeir D et al. Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 chez les hommes souffrant de dysfonction érectile et risque de maladie d'Alzheimer : une étude de cohorte. Neurologie. 2024;102(4):e209131. est ce que je:10.1212/WNL.0000000000209131

[11] Gohel D, Zhang P, Gupta AK, et al. Le sildénafil comme médicament candidat pour la maladie d'Alzheimer : observation de données de patients réels et observations mécanistes à partir de neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites par les patients. J Alzheimers Dis. 2024;98(2):643-657. doi:10.3233/JAD-231391

[12] Rutten K, Vente JD, Sik A, Ittersum MM, Prickaerts J, Blokland A. L'inhibiteur sélectif de la PDE5, le sildénafil, améliore la mémoire des objets chez les souris suisses et augmente les niveaux de cGMP dans les tranches d'hippocampe. Comportement Brain Res. 2005;164(1):11-16. doi:10.1016/j.bbr.2005.04.021

[13] https://www.livescience.com/health/medicine-drugs/does-viagra-reduce-the-risk-of-alzheimers-heres-what-we-know

[14] Bovijn J, Jackson L, Censin J et al. Le GWAS identifie le lieu de risque de dysfonction érectile et implique la neurobiologie hypothalamique et le diabète dans l'étiologie. Am J Hum Genet. 2019;104(1):157-163. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.004

[15] Sierra C. Hypertension et risque de démence. Front Cardiovasc Med. 2020;7:5. Publié le 31 janvier 2020. doi:10.3389/fcvm.2020.00005

[16] Desai RJ, Mahesri M, Lee SB, et al. Aucune association entre l'initiation d'inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 et le risque de maladie d'Alzheimer et de démence apparentée : résultats de l'étude Drug Repurposing for Effective Alzheimer's Medicines. Cerveau Commun. 2022;4(5):fcac247. Publié le 4 octobre 2022. doi:10.1093/braincomms/fcac247

[17] Samudra N, Motes M, Lu H et al. Étude pilote des changements dans l'amplitude fractionnelle des fluctuations de basse fréquence du lobe temporal médian après l'administration de sildénafil chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. J Alzheimers Dis. 2019;70(1):163-170. doi:10.3233/JAD-190128

Cet article est soutenu par le projet de vulgarisation scientifique « Chine Ciel étoilé ».

Produit par : Association chinoise pour la science et la technologie, Département de vulgarisation scientifique

Producteur : China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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