À partir du cas extrême de décès causé par un mauvais dosage, parlons du passé et du présent du méthotrexate

Bilan de l'événement : Afin de traiter la polyarthrite rhumatoïde, le médecin a perfusé par voie intraveineuse 400 mg de méthotrexate au patient les 5 et 12 décembre 2019. Après avoir utilisé du méthotrexate, le patient a développé une suppression sévère de la moelle osseuse, une granulocytopénie, une infection aggravée, un choc septique et est finalement décédé d'une insuffisance respiratoire et circulatoire. La dose habituelle de méthotrexate pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde est de 10 à 15 mg par voie orale une fois par semaine.

Le méthotrexate était à l’origine un médicament antitumoral. Ces dernières années, les directives nationales et internationales l’ont classé comme médicament d’ancrage pour la polyarthrite rhumatoïde. Autrement dit, tant que la polyarthrite rhumatoïde est diagnostiquée et qu’il n’y a pas de contre-indications au médicament, le méthotrexate peut être utilisé pour le traitement.

Alors, des médicaments antitumoraux au traitement de la polyarthrite rhumatoïde, comment a évolué l’indication du méthotrexate ? Pourquoi des accidents médicaux mortels surviennent-ils à cause d’un mauvais dosage ?

Avant d’aborder le sujet, passons en revue l’historique du traitement de la leucémie aiguë infantile.

La leucémie aiguë chez les enfants est le type de cancer infantile le plus courant. La leucémie est causée par des changements dans le tissu qui produit les globules blancs dans la moelle osseuse. Dans les années 1940, on a découvert que l’acide folique pouvait favoriser la prolifération tumorale. Déterminé à vaincre cette maladie, le Dr Sidney Farber du Boston Children's Hospital a déduit des preuves disponibles à l'époque qu'il pourrait être possible de donner aux patients des analogues de l'acide folique pour antagoniser les véritables composants de l'acide folique, empêchant ainsi la croissance des tumeurs en raison d'un manque d'acide folique. En 1947, le Dr Farb obtient du laboratoire Lederle l'inhibiteur de la synthèse du folate, l'aminoptérine, et commence les essais cliniques. L'essai clinique a été un succès : 10 personnes sur 16 ont constaté une amélioration de leur cancer après avoir pris le médicament, et certaines tumeurs ont même disparu.

Les résultats du Dr Farb ont été publiés dans la revue médicale de référence, The New England Journal of Medicine. C’est la première fois dans l’histoire qu’un médicament conçu par l’homme guérit la leucémie aiguë lymphoblastique.

Dans les années 1950, il n’existait aucun traitement efficace contre la polyarthrite rhumatoïde. Après avoir lu la littérature sur l'aminoptérine pour le traitement des tumeurs, le Dr Gubner a émis l'hypothèse que puisque l'aminoptérine peut inhiber la prolifération des cellules tumorales, et que des études ont également montré que de petites doses de méthotrexate peuvent inhiber la prolifération des lymphocytes et avoir des effets anti-inflammatoires, et que la polyarthrite rhumatoïde est une maladie immunitaire causée par une activation excessive des lymphocytes, alors pourquoi ne pas adopter une approche différente et utiliser l'aminoptérine pour traiter la polyarthrite rhumatoïde ?

En 1951, le Dr Gubner a essayé d'utiliser l'aminoptérine pour traiter 6 cas de polyarthrite rhumatoïde et de psoriasis, mais en raison des graves réactions indésirables de l'aminoptérine, elle a rapidement été remplacée par son dérivé, le méthotrexate. En 1971, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a officiellement approuvé le méthotrexate pour le traitement du psoriasis. C’est la première fois que le méthotrexate est officiellement approuvé pour le traitement des rhumatismes.

Il est intéressant de noter qu’il existe déjà plus d’une douzaine d’analogues de l’acide folique ou du méthotrexate entrant dans les essais cliniques, jouant un rôle important dans le domaine antitumoral, mais seul le méthotrexate a des effets antirhumatismaux. Cela diffère de notre compréhension antérieure de la structure et de l’efficacité des médicaments. Par exemple, les médicaments antihypertenseurs tels que les dipines et les sartans, les médicaments hypolipidémiants tels que les statines et les somnifères tels que le zolam ont tous des structures médicamenteuses similaires et leurs indications sont généralement similaires. Les différences résident généralement dans la durée d’action, la puissance et le métabolisme du médicament.

Bien que le méthotrexate amélioré ait beaucoup moins d’effets secondaires toxiques que le méthotrexate précédent, il s’agit toujours d’un médicament de chimiothérapie après tout. Les caractéristiques communes de ce type de médicament sont essentiellement l’effet d’inhibition de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse. L’accident médical mentionné ci-dessus est que le médecin a utilisé par erreur deux doses d’antitumoral (400 mg par semaine) pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. La dose de traitement de la polyarthrite rhumatoïde est de 10 mg par semaine, et les deux doses diffèrent de 40 fois. Le plus grave est que le patient était déjà âgé (82 ans) et souffrait de multiples maladies chroniques et d'une infection pulmonaire. Après l’erreur de médication, il a développé une suppression de la moelle osseuse et une diminution sévère des globules blancs. Le médicament de secours, le folinate de calcium, n'a pas été utilisé à temps, ce qui a entraîné la progression de la maladie d'origine et a conduit à la tragédie.

Étant donné que le méthotrexate comporte des risques, pourquoi le consensus sur le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, tant au niveau national qu’international, le recommande-t-il encore comme médicament de premier choix ces dernières années ?

Le méthotrexate est le médicament le plus couramment utilisé pour le traitement des maladies rhumatismales et a été largement utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Une enquête européenne et américaine a montré que le taux moyen d’utilisation du méthotrexate pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde est de 83 %, alors que le taux moyen d’utilisation actuel dans mon pays est de 55,9 %. Le méthotrexate est efficace dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et est bien toléré. Environ 66 % des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent atteindre les objectifs thérapeutiques de la polyarthrite rhumatoïde en utilisant le méthotrexate seul ou en association avec d’autres ARMM synthétiques traditionnels (médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie). Une méta-analyse montre que le méthotrexate est supérieur aux autres ARMM synthétiques traditionnels pour soulager les symptômes de l’arthrite, réduire l’invalidité et retarder les dommages structurels radiographiques. Plusieurs essais contrôlés parallèles ont montré que pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce qui n’ont pas reçu auparavant de DMARD, l’efficacité du méthotrexate est similaire à celle des produits biologiques, qui sont souvent coûteux.

De plus, des études ont montré que le méthotrexate peut aider à réduire le taux de mortalité des maladies cardiovasculaires chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et à prolonger la durée de survie des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Des études menées sur la population chinoise ont montré que la prise hebdomadaire de méthotrexate à faible dose entraîne moins de réactions indésirables et une meilleure tolérance à long terme. Une méta-analyse d’études évaluant la sécurité de la polyarthrite rhumatoïde a montré que pendant les 5 à 12 années de suivi, le taux d’arrêt du méthotrexate en raison d’effets secondaires était significativement inférieur à celui de la sulfasalazine, des préparations à base d’or et de la pénicillamine, mais légèrement supérieur à celui de l’hydroxychloroquine.

Il convient de noter qu’il n’existe pas encore de traitement spécifique contre la polyarthrite rhumatoïde et qu’elle ne peut pas être complètement guérie. Ne croyez pas les publicités qui prétendent guérir la polyarthrite rhumatoïde. L’objectif actuel du traitement est toujours d’améliorer les symptômes articulaires, de prévenir la déformation des articulations, de restaurer la fonction articulaire, de retarder la progression de la maladie et de réduire les complications.

Afin de réduire les risques liés aux médicaments, les précautions suivantes doivent être prises lors de l’utilisation du méthotrexate :

1. Le méthotrexate est utilisé une fois par semaine pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Une mauvaise utilisation peut entraîner une toxicité mortelle. Pendant le traitement par méthotrexate, il est recommandé de supplémenter en acide folique 5 mg par semaine pour réduire les effets indésirables gastro-intestinaux.

2. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant 6 mois après la dernière dose. Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement au méthotrexate et pendant 3 mois après la dernière dose ;

3. Si des vomissements, de la diarrhée ou une stomatite surviennent pendant la prise du médicament, il est recommandé de se rendre à l'hôpital pour une visite de suivi afin de vérifier si le médicament en est la cause ;

4. Examens de suivi réguliers : la routine sanguine, la fonction hépatique et la fonction rénale peuvent être surveillées tous les 1 à 1,5 mois au début du traitement. Une fois la posologie du médicament stable, la durée de surveillance peut être progressivement prolongée jusqu’à une fois tous les 3 mois ;

5. Veuillez vous rendre dans un établissement médical ordinaire et prendre vos médicaments sous la direction d'un médecin.

Auteurs : Chen Ye, Liu Yanping, Dong Yafen