Dégeler les patients atteints de SLA : prêter attention à leur vie « gelée »

Produit par | Vulgarisation scientifique en Chine

Auteur : Li Yuhuan (Université de Jilin)

Producteur | Exposition scientifique de Chine

Rédacteur | Wang Tingting

En 2014, le « Ice Bucket Challenge », un défi mondialement populaire, a attiré l'attention du public sur la maladie rare qu'est la SLA et a suscité une grande attention sociale.

Aujourd’hui, c’est la 22e Journée internationale de la SLA. En ce jour spécial, prêtons une fois de plus attention à la SLA et à la vie gelée des personnes atteintes de SLA.

Figure 1 Défi du seau de glace | Source : Charles Krupa/AP

Qu'est-ce que la SLA?

Le nom scientifique de la SLA est la sclérose latérale amyotrophique, une maladie rare des motoneurones. Les motoneurones peuvent transmettre des instructions du cerveau aux muscles, contrôlant le corps pour effectuer divers mouvements.

Les personnes souffrant de SLA deviennent progressivement « figées » et incapables de bouger. Ce qui est encore plus cruel, c’est que les capacités cognitives du patient ne sont pas affectées, ce qui signifie que les patients atteints de SLA se verront être « figés » alors qu’ils sont éveillés – incapables de marcher, de parler, d’avaler ou même de respirer.

Figure 2 Manifestations cliniques de la SLA | Source : Référence [1]

Quel est l’état actuel du traitement de la SLA ?

À l’heure actuelle, la SLA est encore presque incurable et l’Organisation mondiale de la santé l’a reconnue comme « l’une des cinq maladies incurables ».

Au cours des longues années de développement de médicaments pour traiter la SLA, bien que plus de 50 médicaments aient démontré leur capacité à prolonger la durée de vie des modèles animaux, il n’existe aucun traitement capable d’inverser cliniquement la progression de la SLA.

Le riluzole et l’édaravone sont les deux seuls médicaments actuellement connus pour avoir la capacité d’intervenir sur l’évolution de la maladie.

Le riluzole exerce son effet neuroprotecteur principalement en inhibant la libération de neurotransmetteurs dans le cerveau, mais il n'est efficace que pendant les 6 premiers mois de traitement et ne peut prolonger la survie que de 2 à 3 mois. L'édaravone est un piégeur de radicaux libres qui agit en réduisant le stress oxydatif et est bénéfique pour les patients atteints d'une maladie à un stade précoce et d'une maladie à progression rapide, mais on ne sait pas encore s'il peut prolonger la survie.

En l’absence de médicaments spécifiques, les patients atteints de SLA doivent recourir à d’autres moyens pour retarder le déclin de diverses fonctions corporelles.

Par exemple, les patients doivent accorder une attention particulière aux fonctions des voies respiratoires et digestives, et effectuer des activités de rééducation efficaces pour protéger la mobilité et la mobilité des muscles et des articulations, et essayer de maintenir l'état actuel d'activité physique.

Dans le même temps, une attention particulière doit être accordée à la santé mentale du patient et un accompagnement psychologique doit être fourni en temps opportun. Ces traitements de soutien jouent un rôle important dans l’amélioration de la qualité de vie des patients et même dans la prolongation de leur survie.

Un nouveau traitement contre la SLA est en route

Récemment, avec le développement continu de la biotechnologie, la thérapie cellulaire et la thérapie génique apportent de l’espoir aux personnes atteintes de SLA.

La thérapie cellulaire, également connue sous le nom de thérapie de transplantation cellulaire, fait référence à la transplantation de cellules humaines normales ou bio-conçues dans le corps du patient pour remplacer les cellules endommagées d'origine, ou pour exercer des fonctions biologiques en sécrétant des facteurs, atteignant ainsi l'objectif de traiter la maladie.

Chez les patients atteints de SLA, leur cerveau se trouve dans un environnement inflammatoire et les cellules souches transplantées peuvent sécréter divers facteurs neurotrophiques pour fournir un soutien nutritionnel aux motoneurones et ralentir la progression de la maladie.

Actuellement, les cellules souches mésenchymateuses et les cellules souches neurales sont les plus utilisées. Par exemple, en 2017, un essai clinique a été mené en Israël, dans lequel des chercheurs ont transplanté des cellules souches mésenchymateuses chez des patients atteints de SLA grâce à une transplantation musculaire et intrathécale combinée.

Les résultats ont montré que les 14 sujets ont bien toléré le traitement, avec un taux de détérioration plus lent de la capacité vitale forcée et une baisse plus lente du score fonctionnel de la SLA (Figure 3). La progression de la maladie s’est améliorée d’au moins 25 % 6 mois après le traitement, démontrant le grand potentiel de la transplantation cellulaire dans le traitement de la SLA.

Figure 3 L’effet thérapeutique de la transplantation de cellules souches mésenchymateuses sur la SLA | Source : Référence [2]

La thérapie génique émergente est également une option de traitement très prometteuse. Les principales stratégies comprennent les oligonucléotides antisens (ASO), l’interférence ARN (ARNi), l’édition de gènes et l’administration de gènes par le biais du virus adéno-associé (AAV).

Les ASO et l’ARN interférent fonctionnent tous deux en ciblant l’ARN messager et en facilitant sa dégradation, réduisant ainsi l’expression du gène cible. Ces deux stratégies visent principalement la SLA familiale, qui présente des gènes clairement mutants tels que SOD1, C9ORF72, etc. En principe, tant que le gène muté est « éliminé », les symptômes de la SLA seront atténués, voire complètement guéris.

Selon les derniers résultats, Biogen a développé Tofersen, un médicament ASO ciblant SOD1. Des essais cliniques I/II ont montré que Tofersen peut réduire la concentration de la protéine SOD1 dans le liquide céphalo-rachidien (Figure 4).

Le 17 octobre 2021, la société a annoncé les résultats d'un essai clinique pivot de phase III de Tofersen. Les résultats ont montré que même si le critère d’évaluation principal de l’étude n’a pas été atteint, des tendances en faveur de Tofersen ont été observées dans plusieurs indicateurs secondaires et exploratoires de l’activité biologique et de la fonction clinique, et les sujets qui ont commencé le traitement plus tôt ont obtenu de meilleurs effets thérapeutiques.

Figure 4 Tofersen peut réduire le niveau de protéine SOD1 dans le liquide céphalo-rachidien des patients atteints de SLA. Source : Référence [3]

En termes d'utilisation de stratégies d'ARN interférent pour traiter la SLA, en juillet 2020, le New England Journal of Medicine a publié un rapport sur le traitement de la SLA par injection intrathécale de petit ARN ciblant SOD1 (rAAVRh10.mi-SOD1) chargé par AAV. L'étude a montré que l'expression de la protéine SOD1 dans la moelle épinière diminuait après l'injection, et que le score fonctionnel SLA d'un patient restait stable sans détérioration (Figure 5), suggérant que l'injection intrathécale de petit ARN peut être utilisée comme traitement potentiel de la SLA familiale.

Figure 5 Résultats de rAAVRh10.mi-SOD1 dans le traitement des patients atteints de SLA avec mutation SOD1. Source : Référence [4]

De plus, l’édition génétique ne peut être ignorée dans le processus de traitement de la SLA. Parmi elles, la découverte du système de ciseaux génétiques CRISPR-Cas a donné aux gens la possibilité de modifier le génome avec précision. Il peut cibler des séquences génomiques spécifiques, induire des cassures double brin dans l’ADN et ainsi perturber l’expression des gènes.

En 2017, la revue Science Advances a publié la première étude d’édition génétique sur la SLA. Les chercheurs ont administré l'outil CRISPR-Cas ciblant SOD1 à des souris modèles SLA nouveau-nées par injection intraveineuse, réduisant avec succès le niveau de protéine SOD1 de 2,5 fois.

Les souris traitées présentaient des motoneurones préservés, une fonction motrice améliorée, un retard de 37 % dans l’apparition de la maladie et une augmentation de 25 % du taux de survie (Figure 6).

Figure 6 L’édition génétique de SOD1 a retardé l’apparition de la SLA chez la souris et amélioré leur taux de survie. Source : Référence [5]

En plus des méthodes de traitement mentionnées ci-dessus, les scientifiques ont également essayé d'utiliser divers supports, tels que l'AAV ou les nanoparticules lipidiques, pour délivrer des facteurs neurotrophiques afin de fournir un soutien nutritionnel aux neurones en dégénérescence.

Bien que ces méthodes ne soient pas spécifiques et qu’il soit peu probable qu’elles guérissent la SLA, elles peuvent prolonger la durée de survie des patients atteints de SLA et ont donc certaines perspectives d’application.

Une nouvelle technologie aide les personnes atteintes de SLA à « parler »

En plus de prêter attention à la capacité de survie des patients atteints de SLA, les scientifiques sont également très préoccupés par leur qualité de vie. Pour les personnes atteintes de SLA à un stade avancé dont l’état est difficile à améliorer, les scientifiques travaillent également d’arrache-pied pour améliorer leur capacité à communiquer avec le monde extérieur.

Le célèbre physicien Stephen Hawking communique avec les autres grâce à un système d'expression vocale qui traduit les pensées de Hawking en mots en capturant les mouvements des yeux et des muscles du visage.

Aujourd’hui, les patients atteints de SLA sévère disposent d’une nouvelle option. Un article publié dans Nature Communications le 22 mars de cette année a fait état d'une nouvelle technologie - Brain Computer Interface (BCI), qui peut lire les signaux cérébraux et exprimer des phrases complètes en sélectionnant et en combinant des lettres sur une machine [6].

Un patient allemand de 36 ans atteint de SLA a réussi à exprimer son amour pour son fils grâce à la BCI. Cela nous montre que BCI aide les personnes atteintes de SLA qui sont à un stade avancé et complètement isolées à retrouver la capacité de communiquer avec le monde extérieur.

Figure 7 Les patients peuvent exprimer leurs pensées instantanément grâce au système BCI. Source : Centre Wyss pour l'ingénierie biologique et neurale

Bien que la SLA soit une maladie terrible, les scientifiques sont en voie de sauver les personnes qui en sont atteintes. Nous attendons avec impatience des recherches scientifiques plus approfondies et plus détaillées à l’avenir, afin que nous puissions continuellement améliorer le traitement de la SLA et dégeler la vie gelée des patients atteints de SLA dès que possible.

Références

[1] Hardiman, O., et al., Sclérose latérale amyotrophique. Nat Rev Dis Primers, 2017. 3 : p. 17071.

[2] Petrou, P., et al., Sécurité et effets cliniques de la transplantation de cellules souches mésenchymateuses sécrétant un facteur neurotrophique chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique : résultats des essais cliniques de phase 1/2 et 2a. JAMA Neurol, 2016. 73(3) : p. 337-44.

[3] Miller, T., et al., Essai de phase 1-2 de l'oligonucléotide antisens Tofersen pour la SLA SOD1. N Engl J Med, 2020. 383(2) : p. 109-119.

[4] Mueller, C., et al., Suppression de SOD1 avec le virus adéno-associé et le microARN dans la SLA familiale. N Engl J Med, 2020. 383(2) : p. 151-158.

[5] Gaj, T., et al., L'édition du génome in vivo améliore la fonction motrice et prolonge la survie dans un modèle murin de SLA. Sci Adv, 2017. 3(12): p. eaar3952.

[6] Chaudhary, U., et al., Interface d'orthographe utilisant des signaux intracorticaux chez un patient complètement verrouillé activé via un entraînement de neurofeedback auditif. Nat Commun, 2022. 13(1): p. 1236.

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