L'ADN de votre corps est partout, et une partie de celui-ci pourrait être le plan diabolique des cellules tumorales

Auteur : Liu Tiantong, École de médecine de l'Université Tsinghua

Rédacteur en chef｜Chen Tianzhen

L’ADN est une chose vraiment étrange, et il est partout. C’est dans l’air, dans l’eau et encore plus dans le corps humain.

Nous savons que les chromosomes du noyau cellulaire transportent l’ADN, qui est l’ensemble complet du matériel génétique nécessaire à notre croissance et à notre développement. Les élèves qui sont bons en biologie au lycée savent également que les mitochondries ont leur propre ensemble d’ADN. Quoi d'autre? Les biologistes ont également isolé l’ADN à partir de diverses sources :
Il y a de l'ADN dans la zone située à l'extérieur des chromosomes dans le noyau cellulaire, il y a de l'ADN dans le cytoplasme à l'extérieur du noyau cellulaire et il y a de l'ADN long ou court intégré dans la membrane cellulaire. De plus, il existe dans le corps humain une grande quantité d’ADN qui est à l’état totalement libre et qui est largement présent dans le sang, la salive, l’urine et le liquide céphalo-rachidien. On peut dire que de la tête aux pieds, il n’y a pas d’endroit chez une personne sans ADN libre.

D'où vient cet ADN ? S'agit-il de brouillons tapés lors de la réplication de l'ADN chromosomique ? Ou s’agit-il de nos semblables de l’ADN qui se sont égarés dans l’immensité des cellules ? Bien que les scientifiques n’aient pas de réponse définitive à cette question, certaines études ont montré que nombre d’entre eux sont étroitement liés au cancer.

ADN tumoral libre : une relique des cellules tumorales ?

Nous pensons généralement que l’ADN, en tant que matériel génétique du corps humain, doit rester dans les cellules. Cependant, des études ont montré que presque tous les types de cellules de notre corps libèrent de l’ADN à l’extérieur de la cellule d’une manière ou d’une autre. Il peut être libéré passivement lors du vieillissement et de la mort des cellules, ou il peut être activement « craché » par les cellules.

Ils sont libres dans le sang et d’autres fluides corporels, ils sont donc appelés ADN libre. Dans le corps d’un patient atteint de cancer, la partie de l’ADN libre dérivée des cellules tumorales est appelée ADN tumoral libre.

Les cellules tumorales libèrent de l’ADN tumoral acellulaire (ADNct) dans le sang. ｜mycancergenome.org

Ces ADN sont généralement très courts, contenant seulement 50 à 200 désoxynucléotides, et sont totalement incapables d'être exprimés sous forme de protéines pour fonctionner. Après avoir séquencé ces ADN, les scientifiques ont découvert que presque chaque segment d’ADN du génome est représenté dans ces ADN libres fragmentés, tout comme il existe une paire de ciseaux ennuyeux dans notre corps qui coupe l’ADN génomique extrêmement long en segments.

Pourquoi notre corps produit-il ces courts ADN libres ? Une force inconnue cause-t-elle délibérément des problèmes ?

Nous savons que l’essence de la formation des tumeurs est la mutation génétique : à mesure que les gens vieillissent, le nombre de réplications d’ADN dans les cellules augmente, les mutations génétiques s’accumulent au fil du temps et finissent par provoquer des tumeurs.

Diverses études ont confirmé que davantage d’ADN libre peut être détecté chez les personnes âgées et les patients atteints de diverses maladies. Étant donné que les cellules tumorales se développent vigoureusement et se renouvellent rapidement, la quantité d’ADN libre dans le sang des patients atteints de cancer est plusieurs fois supérieure à celle des personnes ordinaires, et elle provient principalement du génome des cellules tumorales nécrotiques ou apoptotiques. Ces preuves suggèrent que l’ADN acellulaire est étroitement lié au cancer.

Donc, théoriquement, nous pouvons simplement prélever un tube de sang et tester les caractéristiques de ces ADN pour obtenir certaines caractéristiques de la tumeur elle-même dans une certaine mesure, telles que le stade de la tumeur, les mutations portées par la tumeur, l'efficacité du traitement antitumoral, s'il y a une récidive après la chirurgie, etc. À l'heure actuelle, des applications similaires sont encore au stade de la recherche fondamentale. Si elles sont appliquées dans la pratique clinique à l’avenir, elles deviendront une méthode d’examen auxiliaire très rentable dans le traitement des tumeurs.

La détection de l’ADN tumoral libre peut aider à comprendre les caractéristiques des cellules tumorales. ｜Source : OxfordGlobal

Digression : En parlant de cela, il faut mentionner la rumeur qui circule déjà : « Choc, une goutte de sang peut détecter si vous avez un cancer. » On peut dire qu’avec quelques mots seulement, tous les problèmes du dépistage des tumeurs ont été résolus, ce qui est étonnant et passionnant. Cependant, après s'être calmés, les scientifiques ont dû déployer dix fois plus d'énergie et d'efforts pour dissiper la rumeur. Il n’est pas impossible de détecter des tumeurs à travers le sang, mais au moins à ce stade, son application est très limitée.

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ADN extrachromosomique : le plan diabolique des cellules tumorales

En plus de l’ADN libre, il existe également de l’ADN extrachromosomique. L'ADN extrachromosomique, comme son nom l'indique, est une molécule d'ADN indépendante de l'ADN chromosomique dans le noyau cellulaire. Ils apparaissent principalement dans les cellules tumorales et sont probablement les plans maléfiques des cellules tumorales.

Une cellule qui se développe normalement est comme une voiture qui roule normalement, qui ralentit à un feu rouge et accélère à un feu vert. Lorsque les cellules deviennent cancéreuses, elles s’accompagnent généralement de deux caractéristiques importantes : l’activation des oncogènes et l’inactivation des gènes suppresseurs de tumeurs.

L’activation des oncogènes revient à appuyer sur l’accélérateur jusqu’au fond, ce qui provoque une accélération rapide de la croissance et de la prolifération des cellules. Heureusement, dans des circonstances normales, il existe des gènes suppresseurs de tumeurs dans les cellules qui agissent comme des « freins » et empêchent la voiture de décoller complètement. Mais si le gène suppresseur de tumeur est à nouveau inactivé à ce moment-là, le problème sera énorme. L'accélérateur est enfoncé à fond et les freins lâchent. Les différents mécanismes de défense de notre corps ne peuvent pas arrêter la croissance sauvage des cellules, et des tumeurs malignes peuvent se développer à ce moment-là.

Des études ont montré que les gènes portés par l’ADN extrachromosomique sont essentiellement des oncogènes activés. Ce type d’ADN n’apparaît pas facilement dans des circonstances normales, mais si l’environnement dans lequel les cellules se développent change radicalement, comme lorsqu’il y a des médicaments antitumoraux ou une exposition aux radiations, il sera stimulé à se produire. Une fois que les cellules tumorales génèrent de l’ADN extrachromosomique, c’est comme une voiture qui a été mise en marche. Même s'il y a des dangers à venir, la montée peut s'accélérer de manière folle, favorisant ainsi la prolifération des cellules tumorales.

Ce qui est plus problématique, c’est qu’au sein d’une même tumeur, certaines cellules tumorales produisent davantage d’ADN extrachromosomique, tandis que d’autres parties en produisent moins ou presque pas. Cela fait que les cellules à l’intérieur de la tumeur forment un mélange hétéroclite, avec des cellules se déplaçant à des vitesses différentes, ce qui rend la gestion plus difficile. Par conséquent, s’il existe un moyen d’inhiber et d’éliminer sélectivement l’ADN extrachromosomique, il pourrait être possible d’inhiber la croissance des cellules tumorales dans une certaine mesure.

ADN extrachromosomique sous microscopie électronique et à fluorescence. | Source : BOUNDLESS BIO/TheScientist

Thérapie par l'ADN : une nouvelle approche du traitement du cancer

Bien que notre corps dispose de barrières qui aident à éliminer les cellules tumorales potentielles et que les scientifiques aient développé de nombreux médicaments antitumoraux puissants, dans de nombreux cas, les cellules tumorales semblent toujours être capables de penser à des moyens d'y faire face - même si 99 % des cellules tumorales sont éliminées, les minuscules morceaux de cellules restants peuvent toujours cacher leur lumière et attendre une opportunité de faire un retour, entraînant une récidive tumorale et des métastases.

De ce point de vue, les cellules tumorales peuvent être qualifiées de tardigrades du monde cellulaire, dotées d’une vitalité extrêmement tenace.
Traditionnellement, les médicaments antitumoraux tuent les cellules tumorales en tirant parti du fait que les cellules tumorales ont un cycle de division plus court et les cellules normales ont un cycle de division plus long. Les cellules tumorales ayant un cycle de division court sont relativement plus sensibles aux médicaments, tandis que les cellules normales sont moins endommagées. Par conséquent, tant que le dosage et l'intervalle de temps sont correctement contrôlés, il peut être assuré que la plupart des cellules tumorales sont tuées tandis que seule une partie des cellules normales est affectée, comme la perte de cheveux pendant la chimiothérapie ou des dommages aux fonctions du foie et de la moelle osseuse.

Cependant, les cellules tumorales sont si rusées que les médicaments sont parfois totalement impuissants contre elles. Par exemple, les médicaments de chimiothérapie combattent les cellules tumorales, tout comme un agent de la circulation arrête un véhicule roulant trop vite. Les cellules tumorales ont accidentellement appuyé sur l’accélérateur, ont accéléré leur division et ont été immédiatement menottées. Ce qui est vraiment un casse-tête, c’est qu’il y a toujours des cellules tumorales qui sont très rusées. Non seulement ils n’accélèrent pas, mais ils freinent aussi brusquement. Lorsqu'ils rencontrent une pente raide, ils ne passent pas en vitesse d'escalade mais font demi-tour directement. Pour le dire professionnellement, ils sont entrés dans un « état dormant ».

Le résultat est que les cellules à l’intérieur d’une tumeur maligne ont toutes des tempéraments différents. Certains aiment conduire vite, d’autres lentement et d’autres encore ne conduisent pas du tout. Il est vraiment difficile de les gérer en utilisant le même ensemble de règles et de réglementations.

L’ADN tumoral libre et l’ADN extrachromosomique nous fournissent de nouvelles idées pour lutter contre les tumeurs. En détectant l’ADN tumoral libre dans le sang, nous pouvons mieux comprendre les caractéristiques biologiques des cellules tumorales, déterminer le tempérament de diverses cellules à l’intérieur de la tumeur, déduire quels médicaments peuvent être efficaces et ainsi choisir une méthode de traitement individualisée.

D’autre part, grâce à un ciblage ciblé et à des attaques précises sur l’ADN extrachromosomique, il est théoriquement possible de discipliner les cellules tumorales, de rendre leur tempérament plus cohérent et ainsi de mieux contrôler la tumeur.

Chaque cellule d’une tumeur maligne a un tempérament différent ; L'ADN tumoral libre et l'ADN extrachromosomique fournissent de nouvelles idées pour lutter contre les tumeurs. ｜Science

En fait, en plus de notre compréhension des chromosomes et de l’ADN mitochondrial, nous essayons toujours d’isoler l’ADN de diverses autres sources et de comprendre d’où viennent ces ADN, où ils vont, leurs fonctions et leurs applications possibles.

Nous avons toujours cru que l’ADN chromosomique contenait toutes les informations liées à la croissance et au développement individuel, mais avec le développement explosif des sciences biologiques, chaque élément de connaissance dans les manuels scolaires a la possibilité d’être réécrit. La présence omniprésente de l’ADN dans le corps peut nous donner une compréhension plus large du monde de l’ADN.

Chaîne de référence

[1]https://en.wikipedia.org/wiki/Circulated_free_DNA

[2]https://academic.oup.com/clinchem/article/66/6/754/5848613

[3]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7168519/pdf/nihms-1067253.pdf