Cela fait 9 ans que la première immunothérapie tumorale a été mise en place avec succès. Où sont les progrès maintenant ?丨Toucher l'éléphant

Le sujet du « côté obscur du traitement du cancer » révélé par le Dr Zhang Yu est toujours en ébullition. Durant cette période, de nombreuses personnes se sont exprimées en faveur de l’innovation dans le traitement du cancer et ont estimé que les directives ne devraient pas freiner l’innovation des cliniciens.

L’immunothérapie peut-elle vraiment guérir le cancer ? Il était une fois une thérapie CAR-T réussie qui a été enregistrée dans l’histoire, brillante et éblouissante, apportant un espoir infini à l’humanité. Les chercheurs, les cliniciens, les capitaux commerciaux, les médias et les patients ont tous été attirés par le développement de l’immunothérapie contre le cancer et ont investi dans l’énorme marché du traitement du cancer, qui ne s’est pas arrêté jusqu’à présent.

Cependant, jusqu'à présent, l'application de la thérapie CAR-T est encore limitée à certaines tumeurs sanguines, et il est extrêmement difficile de réaliser ne serait-ce qu'un tout petit peu des « perspectives ». Ce processus nécessite une auto-purification de la communauté scientifique, et cette auto-purification prend du temps.

Écrit par | Cai Cai

Ces deux jours-ci, on célèbre le neuvième anniversaire d’une petite fille qui souffrait autrefois d’un cancer (Figure 1).

Figure 1 Emily est maintenant sans cancer depuis neuf ans.

Cette petite fille s'appelle Emily Whitehead. Son nom et son histoire de lutte contre le cancer méritent une place dans les manuels d’histoire de l’oncologie et de recherche sur le cancer.

Emily Whitehead a reçu un diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B à l’âge de cinq ans.

Il s’agit de la leucémie la plus fréquente chez les enfants, avec un taux de guérison de 85 à 90 %. Cependant, l’état des 10 à 15 % restants de patients, difficiles à traiter et sujets aux rechutes, est plus difficile et le taux de survie est très faible.

La leucémie B-ALL dont souffre Emily est un type difficile à traiter. Après une chimiothérapie et une greffe de moelle osseuse, sa leucémie a récidivé et a atteint un stade où elle était incurable.

À cette époque, l'hôpital de Philadelphie venait de lancer un essai clinique d'une thérapie tumorale appelée « CAR-T », et Emily a eu la chance de devenir la première patiente au monde à recevoir cette thérapie expérimentale.

La thérapie CAR-T, abréviation de Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy, est un type relativement nouveau d'immunothérapie contre le cancer.

Cette thérapie nécessite d’extraire les cellules T du système immunitaire du patient, de les cultiver et de les modifier in vitro, en équipant les cellules T de molécules spéciales capables d’identifier et d’attaquer spécifiquement les cellules cancéreuses. Les cellules T modifiées sont ensuite réinjectées dans le corps du patient, où elles éliminent les cellules cancéreuses grâce à leur réponse immunitaire contre elles.

Parce que les cellules T sont des cellules immunitaires agressives, lorsqu’elles identifient et jugent qu’une certaine cellule est un « ennemi », elles attaqueront l’adversaire.

À quel genre de scène cela ressemble-t-il probablement ?

La figure 2 est un exemple d’expérience sur la souris [1], dans laquelle les cellules cancéreuses blanches sont « l’ennemi », tandis que les cellules rouges et vertes sont deux groupes différents de cellules T : le groupe rouge de cellules T peut reconnaître la cellule cancéreuse « ennemie », tandis que le groupe vert ne le peut pas, et il est impossible de dire qui est « l’ennemi ».

Figure 2

Vous voyez donc ces cellules T rouges et vertes faire la navette entre les amas de cellules cancéreuses, et seules les cellules T rouges peuvent jouer un rôle destructeur : lorsque les cellules T rouges restent à la surface des cellules cancéreuses blanches et les déchirent, les « méchants » cellules cancéreuses blanches sont tuées et libèrent des signaux de mort bleu clair.

Sur la figure 2, vous pouvez voir des points bleus, qui sont un signe que les cellules cancéreuses sont en train de mourir. Vous pouvez les voir de plus près dans le cercle de la figure 3.

Figure 3

Quant aux cellules T vertes, comme elles ne peuvent pas reconnaître « l’ennemi », elles courent en vain.

L’une des clés de la thérapie CAR-T est d’équiper les propres cellules T du patient de molécules capables d’identifier spécifiquement les cellules cancéreuses, comme des détecteurs « ennemis » spéciaux. Les cellules T modifiées se déplacent dans le corps humain. Une fois que le détecteur reçoit des signaux spécifiques provenant de la surface des cellules cancéreuses « ennemies », les cellules T seront activées, lançant une attaque et éliminant les cellules « ennemies » portant le signal.

La figure 4 montre une vidéo réelle de cellules CAR-T tuant des cellules cancéreuses chez la souris[2].

Figure 4

Parmi eux, les blancs sont les « ennemis » des cellules cancéreuses de la leucémie aiguë lymphocytaire B (LAL-B), et les verts sont les cellules CAR-T modifiées qui ont la capacité de reconnaître ces « ennemis » - ces cellules sont les « médicaments » utilisés pour traiter les tumeurs et tuer les cellules cancéreuses.

À partir de la partie agrandie sur le côté droit de la figure 4, nous pouvons clairement voir qu'une cellule CAR-T verte s'attarde et se déchire sur la cellule cancéreuse blanche pendant un certain temps, et la cellule cancéreuse blanche libère rapidement un signal de mort bleu, qui peut être dit comme « le médicament guérit la maladie ».

Après avoir réussi, les cellules CAR-T tueuses de tumeurs quittent rapidement « l'ennemi » qui a été anéanti et se précipitent vers le prochain « ennemi ». (Pour plus de détails, voir « Observer la bataille d'esprit et de courage entre les cellules immunitaires et les cellules cancéreuses au microscope | Toucher l'éléphant »)

Les cellules CAR-T sont très mortelles, n’est-ce pas ?

C'est précisément parce que ces petits gardes sont si mortels que nous devons être très prudents lorsque nous les équipons d'identifiants « ennemis », car les cellules cancéreuses sont après tout transformées à partir de bonnes cellules. Si les identifiants ne sont pas très précis, les gardes des cellules T tueront également les bonnes cellules sans discrimination, tuant 800 ennemis et blessant 3 000 des leurs, ce qui sera gênant...

Actuellement, la thérapie CAR-T a été efficace dans certaines tumeurs sanguines et a été approuvée par la FDA pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë infantile et du lymphome adulte.

L’un des points clés qui doivent être mentionnés pour l’application clinique réussie de la thérapie CAR-T est le premier succès de cette thérapie au stade des essais cliniques cette année-là : le Dr Carl June de l’hôpital de Philadelphie a guéri la petite fille Emily.

Parce que sa LAL-B récidivante répondait aux critères d’éligibilité pour l’essai clinique de thérapie CAR-T, Emily est devenue le premier enfant à recevoir ce traitement. Ses cellules T ont été extraites par l’équipe médicale, modifiées, puis réinjectées dans son corps.

Au début, tout était normal, mais quatre jours plus tard, Emily a commencé à avoir une légère fièvre. Un jour plus tard, elle a développé une forte fièvre et a été envoyée aux soins intensifs pour une observation étroite. Elle a rapidement développé des symptômes de chute soudaine de la pression artérielle et d’œdème pulmonaire, et a dû être placée sous respirateur artificiel[3].

L’état physique d’Emily s’est détérioré et l’équipe médicale responsable de la thérapie CAR-T a été prise au dépourvu. Grâce à un test sanguin d’urgence, ils ont découvert qu’il y avait un facteur inflammatoire appelé interleukine 6 (IL-6) dans le sang d’Emily. Le niveau d’expression était devenu extrêmement élevé, jusqu’à 1 000 fois le niveau normal. Il s’agissait d’une tempête de facteurs inflammatoires très alarmante et mortelle[4].

Comme les lymphocytes T ne produisent pas d’interleukine 6, l’équipe médicale n’avait pas anticipé cette crise soudaine et n’était absolument pas préparée. La vie d’Emily était en jeu à un moment donné.

Heureusement, il y avait un médecin traitant nommé Carl June. Sa fille souffrait de polyarthrite rhumatoïde et avait besoin d’injections régulières d’un médicament appelé tocilizumab. Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui cible la protéine réceptrice (IL-6R) de l'interleukine 6 à la surface cellulaire pour inhiber une série d'activités provoquées par ce facteur inflammatoire dans la cellule, inhibant ainsi la réponse immunitaire associée. Il a été approuvé par la FDA pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active et a ensuite été approuvé pour l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, l’arthrite juvénile idiopathique systémique et d’autres maladies immunitaires. Le Dr Carl June savait donc qu’il existait un médicament capable d’inhiber l’activité de l’interleukine 6 !

Une autre chance a été que leur hôpital disposait de tocilizumab à ce moment-là, donc Emily pouvait l’utiliser immédiatement (sinon elle aurait dû attendre deux jours de plus).

On dit que les symptômes d'Emily ont été soulagés presque immédiatement et que sa tension artérielle et sa respiration sont progressivement revenues à la normale - Le tocilizumab a sauvé la vie d'Emily et a également sauvé la thérapie CAR-T - Emily a survécu à la maladie, sa leucémie a été guérie et la thérapie CAR-T a été un succès !

Alors que l’histoire d’Emily a été largement rapportée par les médias, la thérapie CAR-T a également été mise en lumière. À cette époque, plusieurs sociétés pharmaceutiques se battaient férocement pour obtenir la première place, et c'était vraiment excitant pour les spectateurs ! Plus tard, Kymriah de Novartis a pris les devants et est devenu la première thérapie CAR-T approuvée par la FDA en août 2017. Yescarta de Kite a suivi de près et a été approuvé en octobre 2017.

En mai 2021, Emily a 16 ans, vit sans cancer depuis neuf ans et possède une fondation qui porte son nom et qui collecte des fonds pour la recherche et le traitement du cancer[5].

Pourquoi la thérapie CAR-T provoque-t-elle une tempête de cytokines inflammatoires potentiellement mortelle ?

Grâce à des études sur des souris, les scientifiques ont découvert que cela pourrait être dû au fait que les cellules CAR-T peuvent activer directement ou indirectement les macrophages (un autre type de cellule immunitaire) dans le corps, ce qui provoque à son tour la libération d'une grande quantité de facteurs inflammatoires [6-8].

Si Carl June et son équipe n’avaient pas trouvé le tocilizumab à temps et sauvé Emily de la tempête des facteurs inflammatoires, la thérapie expérimentale CAR-T aurait pu connaître de nombreux rebondissements.

En août 2017, le tocilizumab a été approuvé par la FDA pour le traitement de la tempête de cytokines inflammatoires causée par la thérapie CAR-T.

Alors, comment fonctionne la thérapie CAR-T ?

La thérapie CAR-T au Dana-Farber Cancer Center de la Harvard Medical School est à peu près la suivante, à titre de référence uniquement[9] :

1. Évaluation : Le patient subit une série de tests et d’examens pour déterminer si la thérapie par cellules CAR-T lui convient.

2. Recueillir les lymphocytes T : Recueillir les propres lymphocytes T du patient par aphérèse (prélèvement de sang du corps, collecte des lymphocytes T dans le sang et restitution du sang restant au patient).

3. Modifier les cellules T : envoyer les cellules T du patient au laboratoire pour le génie génétique et équiper les cellules T de récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) capables de reconnaître spécifiquement les cellules cancéreuses.

4. Développez les cellules T modifiées : cultivez ces cellules CAR-T modifiées en laboratoire et développez-les jusqu'à des millions. Ce processus peut prendre plusieurs semaines, puis les cellules CAR-T développées sont congelées et envoyées à l’hôpital ou au centre qui traite le patient.

5. Thérapie de conditionnement : les patients peuvent recevoir une chimiothérapie avant de recevoir des cellules CAR-T pour aider le système immunitaire à faire de la place pour que les cellules CAR-T soient perfusées.

6. Les cellules CAR-T sont réinjectées dans le patient : il s’agit d’un processus similaire à une transfusion sanguine et il s’agit d’une perfusion unique. Le patient peut ensuite rester à l’hôpital pendant plusieurs semaines pour surveiller l’efficacité du traitement, son état physique et les effets secondaires.

7. Récupération : La période de récupération est d’environ 2 à 3 mois pour évaluer l’efficacité et les effets secondaires. Il n’est pas rare de devoir être réhospitalisé pour des complications durant cette période. Par conséquent, l'hôpital exige que les patients vivent à moins de deux heures de route de l'hôpital dans les 30 jours suivant la perfusion de cellules CAR-T et qu'ils soient accompagnés d'un soignant pour surveiller à tout moment les signes de fièvre, d'infection et de maladies neurologiques.

Compte tenu de la complexité de la thérapie CAR-T, on peut supposer qu’elle doit être très coûteuse et qu’elle présente des exigences très élevées pour les opérateurs et l’environnement médical.

Pour les patients qui n’ont pas de traitement médical, il existe bel et bien une chance de survie grâce aux CAR-T.

Quelqu’un a un jour résumé les résultats de plusieurs essais cliniques CAR-T et a découvert que parmi 369 cas traités, seuls 79 cas ont rechuté. Il s’agit d’un taux de réussite très élevé pour la leucémie récidivante réfractaire[10].

De nombreux cas de rechute après le traitement CAR-T étaient dus au fait que les cellules cancéreuses s'adaptaient et n'exprimaient plus de signaux « ennemis » spéciaux qui pouvaient être reconnus par les cellules T, échappant ainsi au sort d'être éliminées et provoquant le retour de la leucémie.

——Les cellules cancéreuses développent ainsi une résistance au CAR-T, ce qui est assez similaire à la façon dont d’autres cellules cancéreuses développent une résistance à certains médicaments ciblés.

Dans quelques cas, lorsque les cellules T du patient ont été extraites par prélèvement sanguin, cultivées et transformées in vitro, des embryons de leucémie sporadique ont également été mélangés (même s'il n'y en avait qu'un seul) [10] et ont été transformés avec les cellules T, masquant les signaux « ennemis » à la surface et n'étant pas reconnus par les cellules CAR-T, échappant ainsi à l'attaque. Après une auto-réplication continue, l’étincelle s’est transformée en un feu de prairie.

Par conséquent, la technologie de fabrication des CAR-T, déjà très stricte, doit encore être continuellement améliorée pour éviter la contamination par les cellules cancéreuses des cellules T modifiées cultivées in vitro et pour éviter la résistance ultérieure aux médicaments qui pourrait survenir.

À travers les cas de résistance à la thérapie CAR-T, on peut voir que le signal « ennemi » qui peut être reconnu par les cellules T, qui jugent les cellules cancéreuses comme des « ennemies » et lancent des attaques, est extrêmement important pour la thérapie CAR-T.

Les cellules T modifiées sont en fait incapables d’analyser si l’adversaire est une cellule cancéreuse ou non. Ils peuvent seulement distinguer s’il y a un signal ou non : s’il y a un signal, ils le tueront ; s'il n'y a pas de signal, ils le laisseront passer.

Imaginez que les cellules normales portent également cette molécule de signalisation, les cellules T lanceraient une attaque aveugle jusqu'à ce que toute l'armée soit anéantie et que le combat continue, provoquant ainsi de grands effets secondaires toxiques.

Par conséquent, la spécificité de cette molécule de signalisation est essentielle.

Cependant, comme les cellules cancéreuses sont produites à partir de cellules normales par un processus cancérigène complexe, pour le corps humain, les cellules cancéreuses font partie de « nous-mêmes » plutôt qu’un « ennemi ». Il est donc très difficile de trouver des molécules de signalisation « ennemies » qui n’existent qu’à la surface des cellules cancéreuses mais pas à la surface des cellules normales.

Actuellement, le succès clinique de la thérapie CAR-T concerne principalement les tumeurs développées à partir de cellules B, telles que la LAL-B, le lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH), le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBL) et la LAL-B. Cela est dû au fait que les cellules T modifiées par la technologie existante peuvent reconnaître spécifiquement l'antigène de surface des cellules B CD19, jugeant ainsi toutes les cellules B du corps du patient, qu'elles soient cancéreuses ou normales, comme des « ennemis » et les éliminant toutes en même temps.

Une personne peut survivre même si elle perd ses cellules B normales, et ce n’est pas un gros problème.

Sans cellules nerveuses normales, cellules des vaisseaux sanguins, cellules de la peau, etc., ce serait très douloureux. C’est l’une des raisons pour lesquelles le CAR-T a connu du succès dans certaines tumeurs sanguines, mais n’a pas encore réalisé de percée clé dans les tumeurs solides.

L’application de la thérapie CAR-T peut-elle être étendue pour lutter contre les tumeurs solides ? Cela nécessitera beaucoup de travail de recherche.

Ces dernières années, la thérapie CAR-T et l’immunothérapie ont connu un grand succès.

Le succès de la thérapie CAR-T a permis à de plus en plus de personnes d’envisager les perspectives de l’immunothérapie. Le système immunitaire humain est véritablement vaste et profond. Outre les cellules T, il existe d’autres types de cellules immunitaires dotées de capacités d’attaque potentielles, telles que les cellules NK, les macrophages, etc.

Dans ces domaines, de nombreuses personnes recherchent désormais comment les utiliser pour lutter contre le cancer. Comment peuvent-ils être guéris ? Peuvent-ils être utilisés ? Est-ce facile à utiliser ? Comment l'utiliser ? Les perspectives sont prometteuses, mais la route est semée d’embûches. Attendons de voir.

Cependant, sous la marée haute, la boue et le sable sont inévitablement remués.

Par exemple, cet article publié par Nature en septembre 2018 [11] traitait du sujet brûlant des tumeurs CAR-T/solides. Elle a très bien réussi à exploiter la popularité du sujet. Non seulement il a été publié dans Nature, mais il a également reçu des commentaires et des recommandations de Nature et du NEJM, et est devenu très populaire pendant un certain temps.

On a vite découvert qu'il y avait une grande quantité de réutilisation de données, l'article a été rétracté et est devenu un scandale.

Grâce à l’effet d’auto-épuration de la communauté scientifique.

Cependant, l’effet d’auto-épuration de la communauté scientifique prend souvent un certain temps à se manifester. Jusque-là, soyez prudents dans vos lectures littéraires et faites preuve de discernement dans vos lectures d’actualités.

Références

[1] Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., ... & Bousso, P. (2018). Le système immunitaire limite profondément l’hétérogénéité génétique intratumorale. Immunologie scientifique, 3(29).

[2] Cazaux, M., Grandjean, CL, Lemaître, F., Garcia, Z., Beck, RJ, Milo, I., ... & Bousso, P. (2019). L'imagerie unicellulaire de l'activité des cellules CAR T in vivo révèle une hétérogénéité fonctionnelle et anatomique importante. Journal de médecine expérimentale, 216(5), 1038-1049.

[6] Rooney, C., et Sauer, T. (2018). Modélisation du syndrome de libération de cytokines. Médecine naturelle, 24(6), 705-706.

[7] Giavridis, T., van der Stegen, SJ, Eyquem, J., Hamieh, M., Piersigilli, A. et Sadelain, M. (2018). Le syndrome de libération de cytokines induit par les cellules CAR T est médié par les macrophages et atténué par le blocage de l'IL-1. Médecine naturelle, 24(6), 731-738.

[8] Norelli, M., Camisa, B., Barbiera, G., Falcone, L., Purevdorj, A., Genua, M., ... et Bondanza, A. (2018). L'IL-1 et l'IL-6 dérivées des monocytes sont différemment nécessaires au syndrome de libération de cytokines et à la neurotoxicité due aux cellules CAR T. Médecine naturelle, 24(6), 739-748.

[10] Ruella, M., Xu, J., Barrett, DM, Fraietta, JA, Reich, TJ, Ambrose, DE, ... et Melenhorst, JJ (2018). Induction d'une résistance à la thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique par transduction d'une seule cellule B leucémique. Médecine naturelle, 24(10), 1499-1503.

[11] Samaha, H., Pignata, A., Fousek, K., Ren, J., Lam, FW, Stossi, F., ... et Ahmed, N. (2018). Un système de localisation cible les cellules T thérapeutiques vers le cancer du cerveau. Nature, 561(7723), 331-337.

Sources

[1] Milo, I., Bedora-Faure, M., Garcia, Z., Thibaut, R., Périé, L., Shakhar, G., ... & Bousso, P. (2018). Le système immunitaire limite profondément l’hétérogénéité génétique intratumorale. Immunologie scientifique, 3(29).

[3] https://www.ascopost.com/issues/january-25-2018/against-all-odds/

[4] https://www.thedailybeast.com/todays-aggressive-anti-cancer-therapies-wouldnt-exist-without-jesse-gelsinger

[5] https://emilywhiteheadfoundation.org/

[9] https://www.dana-farber.org/cellulaire-therapies-program/car-t-cell-therapy/faq-about-car-t-cell-therapy/