Les placebos peuvent-ils vraiment guérir les maladies ? | Découvrir l'effet placebo (2e partie)

Des études ont confirmé que l’effet placebo peut réguler la réponse immunitaire et améliorer la résistance à l’infection ; il est également vrai que « les patients atteints de cancer optimistes vivent plus longtemps ». Aujourd’hui, nous allons parler de la manière dont les placebos exercent leurs effets thérapeutiques en « trompant » le système de récompense du cerveau.

Écrit par He Xiaosong (professeur retraité de l'Université de Californie, Davis School of Medicine)

Pendant la Seconde Guerre mondiale, le Dr Beecher de la faculté de médecine de Harvard a observé dans un hôpital de campagne de première ligne que certaines personnes utilisaient une solution saline au lieu de la morphine pour soulager la douleur dans les situations d'urgence, et cela s'est avéré efficace. Inspiré par cela, après la guerre, lui et ses collègues ont été les pionniers de la recherche scientifique sur l'effet placebo, prouvant que l'effet thérapeutique du placebo est un fait objectif, plutôt que l'imagination subjective du patient. Les travaux de Beecher et d’autres ont directement conduit à des changements majeurs dans les normes d’approbation des nouveaux médicaments aux États-Unis, ainsi qu’à un nettoyage majeur du marché des médicaments existant afin d’éliminer les médicaments inefficaces. (Pour plus de détails, voir : Il n'y a pas de morphine sur le champ de bataille, la solution saline est utilisée comme anesthésique, vous y croyez ? | Dévoiler l'effet placebo (Partie 1))

Parmi les différents symptômes de maladie et de traumatisme, la douleur est peut-être le plus courant. C’est peut-être pour cette raison que le terme « maladie » est souvent utilisé comme synonyme de « affection ». Premières études sur placebo menées par Beecher et al. s'est également concentré sur ses effets sur la douleur. Ils ont découvert que dans certaines conditions, les placebos peuvent effectivement réduire la douleur aussi bien que l'analgésique morphine, mais ils n'ont pas vraiment répondu pourquoi. En fait, bien que la morphine soit utilisée cliniquement comme analgésique depuis de nombreuses années, la communauté médicale ignore complètement son mécanisme d’action. Ce n’est que dans les années 1970, avec le développement des neurosciences du cerveau, que la réponse à cette question a commencé à émerger.

La naissance de la biologie placebo Depuis des milliers d’années, les humains utilisent une variété de produits naturels pour soulager la douleur. L’analgésique naturel le plus ancien et le plus largement utilisé est l’opium. Selon les recherches, il y a plus de 5 000 ans déjà, les Sumériens des plaines mésopotamiennes du Moyen-Orient ont commencé à cultiver l’opium à des fins de divertissement et médicinales. La morphine est un ingrédient actif majeur de l’opium. Il a non seulement un fort effet analgésique, mais peut également rendre les gens euphoriques après utilisation. C’est pourquoi c’est extrêmement addictif. La morphine a un fort effet dépresseur respiratoire. Une surdose de morphine et d’autres drogues à base d’opium peut entraîner la mort. L’un des antidotes utilisés en urgence pour traiter ces toxicomanes est la naloxone, un antagoniste de la morphine.

Au début des années 1970, des scientifiques ont découvert qu’il existe une molécule réceptrice à la surface des cellules nerveuses du cerveau qui peut reconnaître les médicaments opioïdes tels que la morphine. Ce récepteur a donc été nommé « récepteur opioïde ». La morphine se lie à ce récepteur, bloquant les signaux de douleur reçus par le cerveau et réduisant la sensation de douleur. La naloxone agit en empêchant les molécules de morphine de se lier aux récepteurs. En 1975, un groupe de chercheurs écossais a découvert que le cerveau lui-même peut produire une classe de substances ayant des effets similaires à ceux de la morphine, appelées endorphines. Son nom anglais original endorphin est l'abréviation de « morphine endogène ». Les endorphines, comme la morphine, peuvent se lier aux récepteurs opioïdes, exerçant des effets analgésiques et provoquant l’euphorie. En d’autres termes, c’est le propre analgésique de notre cerveau. De ce point de vue, nommer les récepteurs qui reconnaissent les endorphines « récepteurs opioïdes » revient en réalité à mettre la charrue avant les bœufs. Ce récepteur a été conçu à l'origine par le Créateur pour reconnaître les analgésiques endogènes, et la morphine n'est qu'un coucou dans le nid de pie !

Jon Levine, neurobiologiste à la faculté de médecine de l'université de Californie à San Francisco, émet l'hypothèse que l'effet analgésique des placebos pourrait être lié aux endorphines. Pour confirmer son hypothèse, il a conçu une expérience. Levine a rencontré des patients qui venaient de se faire extraire une dent deux heures auparavant et qui ressentaient de la douleur. Il leur a d’abord administré une injection de placebo, mais leur a dit que c’était un analgésique. Certains patients n’ont ressenti aucune amélioration de la douleur après l’injection, tandis que d’autres ont constaté une diminution de la douleur. Nous savons déjà que ces patients dont la douleur est soulagée sont des répondeurs au placebo, et l’effet placebo fonctionne sur eux ; tandis que les patients dont la douleur n’est pas soulagée sont des non-répondeurs au placebo.

Vient maintenant la partie cruciale de cette expérience. Les chercheurs ont administré une autre injection à tous les patients, cette fois de naloxone. Après l’injection, la douleur des non-répondeurs au placebo ne s’est pas aggravée, ce qui indique que la naloxone elle-même ne provoque pas de douleur ; Cependant, la douleur des répondeurs au placebo a augmenté de manière significative, atteignant le même niveau que celle des non-répondeurs au placebo. Ce résultat suggère que l’effet placebo a été aboli par la naloxone.

On sait que la naloxone est un antagoniste spécifique de la morphine, qui peut empêcher la morphine de se lier aux récepteurs opioïdes des cellules cérébrales et bloquer les effets pharmacologiques de la morphine. Mais ces patients n’ont pas reçu d’injections de morphine, alors quel rôle joue la naloxone ? La seule explication raisonnable est que l'effet placebo incite le cerveau à produire de la morphine endogène - les endorphines, et ce sont ces endorphines qui réduisent la douleur du patient, tandis que la naloxone bloque la liaison des endorphines et des récepteurs de la morphine.

En 1978, Levine a publié ses résultats dans The Lancet sous le titre « Le mécanisme de l’analgésie placebo »[1]. Les résultats de Levine ont été rapidement confirmés par d’autres équipes de recherche. L’importance historique de ce travail réside dans le fait qu’il révèle pour la première fois la base matérielle de l’effet placebo d’un point de vue neurobiologique. Les collègues de Levine ont un jour déclaré : « C’est ici qu’est née la biologie placebo. »

Le système de récompense du cerveau Avec le développement des neurosciences, notamment l'utilisation de technologies d'imagerie non invasives telles que la tomographie par émission de positons (TEP) et l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), l'activité de diverses parties du cortex cérébral humain peut être observée en temps réel dans des conditions non invasives. Les neurobiologistes ont pu localiser directement les zones du cerveau responsables de différentes fonctions telles que la mémoire, l’émotion et le langage dans différentes parties du cortex cérébral. Ces études ont montré qu’en plus des endorphines, le cerveau peut également produire d’autres hormones endogènes similaires ayant des effets thérapeutiques, qui agissent par l’intermédiaire de circuits de contrôle neuronal spécifiques associés. La célèbre dopamine est l’une de ces hormones.

Le cerveau est le centre nerveux qui contrôle de nombreux comportements animaux. Il existe deux comportements des animaux individuels qui sont particulièrement importants pour l’ensemble de la population : l’un est l’alimentation et l’autre l’accouplement. Ce n’est qu’en mangeant que nous pouvons obtenir les nutriments nécessaires pour que les individus puissent survivre et se développer ; Ce n'est qu'en s'accouplant que nous pouvons produire une progéniture et permettre à la population de perdurer. Au cours du processus d’évolution, un mécanisme s’est formé chez les animaux par sélection naturelle : récompenser les comportements bénéfiques pour les encourager à être exécutés plus fréquemment. Plus précisément, lors de l'alimentation ou de l'accouplement, une classe d'hormones qui stimulent le plaisir sont produites dans le cerveau, appelées « hormones du bonheur », notamment la dopamine, les endorphines, la sérotonine, etc. Le fonctionnement de ce mécanisme de récompense implique différentes parties du système nerveux qui sont responsables de différentes fonctions. L’une des fonctions des hormones comme la dopamine est de transmettre des informations entre les différentes parties et de jouer un rôle de coordination, c’est pourquoi elles sont également appelées « neurotransmetteurs ».

Ce mécanisme de récompense ne fait pas exception chez les humains. Confucius a dit il y a longtemps : « La nourriture, le sexe et l’amour sont les plus grands désirs des êtres humains. » Une nourriture délicieuse, de belles voix, de belles femmes, de beaux paysages, toutes les belles choses peuvent favoriser la sécrétion d'hormones du bonheur. L’exercice physique modéré, le chant et la danse rendent les gens heureux car le cerveau sait que ces activités sont bonnes pour la santé physique et mentale, et sécrète donc des hormones du bonheur pour nous récompenser.

Un état mental positif et un état physiologique sain se complètent sous l’influence du mécanisme de récompense. En revanche, si l’on manque de maîtrise de soi rationnelle et que l’on ne recherche que le plaisir morbide de l’extase provoquée par les drogues, le système de récompense sera détourné par les drogues, ce qui conduira à un cercle vicieux, à la toxicomanie et à l’incapacité de s’en sortir, tombant pas à pas dans un abîme sans retour.

Comme chez les animaux, le mécanisme de récompense du cerveau humain peut être déclenché par une expérience antérieure, c'est-à-dire que les réflexes conditionnés appris peuvent également déclencher le mécanisme de récompense. Par exemple, les piments peuvent irriter la langue et provoquer des douleurs. Afin de supprimer la douleur, le cerveau sécrète des endorphines analgésiques, qui soulagent la douleur dans la langue tout en créant une sensation d'euphorie - c'est tellement bon ! Et nous associons ce plaisir aux piments. C'est pourquoi ceux qui aiment la nourriture épicée auront l'eau à la bouche et seront impatients d'essayer le hot pot épicé lorsqu'ils le verront au menu d'un restaurant du Sichuan.

En plus de récompenser les comportements bénéfiques, les hormones du bonheur produites par le système de récompense ont souvent d’autres fonctions physiologiques importantes. Le manque de ces hormones endogènes peut provoquer différentes maladies. Par exemple, en plus de soulager la douleur, les endorphines sont également liées à des activités telles que manger, boire, faire de l’exercice et avoir des rapports sexuels ; une concentration trop faible de sérotonine est étroitement liée à la dépression (voir : article de Fanpu « Afin d'inventer un bon médicament pour traiter la dépression, les chercheurs ont subi beaucoup de dépression »). Par exemple, la dopamine, en plus de rendre les gens heureux, peut également affecter l’apprentissage, la mémoire et le contrôle des mouvements musculaires. Si les cellules nerveuses qui produisent la dopamine sont endommagées et que la sécrétion de dopamine diminue, cela provoquera des symptômes tels que des tremblements des membres, une raideur, des mouvements lents et une perte d’équilibre. Il s’agit de la maladie de Parkinson, une maladie dégénérative du système nerveux. Le médicament couramment utilisé pour le traitement clinique de la maladie de Parkinson est la lévodopa. Après l’avoir pris, le médicament peut pénétrer dans les cellules nerveuses et être converti en dopamine, soulageant ainsi les symptômes.

Les chercheurs cliniques ont découvert depuis longtemps que lorsqu’ils utilisent des médicaments pour traiter la maladie de Parkinson, les attentes des patients quant aux effets du traitement peuvent créer un fort effet placebo, mais le mécanisme derrière cela n’est pas clair. En 2001, le neurobiologiste canadien A. Jon Stoessl a mené un essai contrôlé en double aveugle auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson suivant un traitement. Au cours de l'expérience, des tomographies par émission de positons (TEP) ont été utilisées pour observer directement les changements dans les zones dopaminergiques endommagées du cerveau. Les résultats ont montré que le placebo pouvait augmenter de manière significative le niveau de libération de dopamine endogène chez les sujets.

Les patients atteints de la maladie de Parkinson qui ont participé à l'essai étaient conscients de l'efficacité du médicament, ils s'attendaient donc à une amélioration de leurs symptômes même s'ils prenaient un placebo, mais pensaient à tort qu'ils prenaient le médicament. Le Dr Stossel a donc conclu que cette psychologie anticipatrice peut favoriser la production de dopamine dans le cerveau. Cette découverte importante, publiée dans Science, a été la première à relier l’effet placebo au système de récompense du cerveau[2].

Lorsque nous recherchons un traitement médical, si nous faisons confiance au médecin que nous consultons et au traitement qu’il nous fournit, nous aurons l’espoir de guérir de la maladie, ce qui envoie inconsciemment une suggestion psychologique au cerveau : la maladie sera bientôt guérie. Le cerveau décide alors de nous récompenser lorsque nous recherchons un traitement médical. En conséquence, des parties spécifiques du système de récompense sont activées, sécrétant des hormones telles que les endorphines et la dopamine. D’une part, ces hormones du bonheur nous rendent heureux et, d’autre part, elles peuvent provoquer diverses réactions physiologiques positives, soulager les symptômes et favoriser la guérison des maladies.

« Traiter les symptômes » ou « traiter la cause profonde »... Puisque l'intensité de la douleur dépend principalement des sentiments et des descriptions subjectives du patient, les gens posent souvent cette question : l'effet placebo peut réduire la douleur du patient et est effectivement utile pour soulager les symptômes de la douleur ; mais a-t-il également un effet thérapeutique sur les maladies sous-jacentes qui causent la douleur, comme les traumatismes et les infections, ou les lésions organiques comme le cancer ? En d’autres termes, en plus de guérir les symptômes, l’effet placebo peut-il également guérir la cause profonde ?

La douleur est souvent une manifestation d’une inflammation. L’inflammation est une réponse protectrice du système immunitaire pour réparer un traumatisme et éliminer l’infection. Prenons l’exemple d’une infection virale : lorsque le système immunitaire détecte le virus envahissant, diverses cellules immunitaires sont mobilisées, se répliquent et s’amplifient en grande quantité, migrent vers le site infecté et sécrètent des cytokines ayant diverses fonctions selon leur division du travail respective. Certaines cytokines peuvent inhiber directement la réplication des acides nucléiques viraux ; certains peuvent réguler l’expression génétique des cellules hôtes infectées, les faisant entrer dans un état antiviral ; et certains peuvent mobiliser des cellules immunitaires d’autres parties du corps pour se précipiter rapidement sur le champ de bataille afin de soutenir la lutte contre le virus. Certaines cellules immunitaires, telles que les cellules tueuses naturelles (cellules NK), peuvent tuer directement les cellules hôtes infectées par un virus ainsi que les virus qu’elles contiennent. Cette série de réactions se manifeste cliniquement par la rougeur, le gonflement, la chaleur et la douleur que nous observons. Grâce à cette réponse inflammatoire, le système immunitaire peut être en mesure d’éliminer le virus et de rétablir la santé du patient.

Cependant, la réponse inflammatoire est une arme à double tranchant. Il peut tuer les virus mais peut également endommager les tissus du corps. Si le système immunitaire réagit de manière excessive, formant ce que l'on appelle une « tempête inflammatoire » ou « tempête de cytokines », cela peut provoquer des dommages importants et une défaillance fonctionnelle de plusieurs organes et tissus, mettant la vie en danger. C'est ainsi qu'est apparue une grave maladie causée par le nouveau coronavirus COVID-19, apparue début 2020.

Si le système immunitaire est anormal, il peut confondre ses propres tissus sains avec des envahisseurs étrangers et lancer une réponse inflammatoire pour les détruire, ce qui peut provoquer diverses maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux, etc. De plus, la réponse inflammatoire chronique est également liée aux maladies cardiovasculaires, au diabète de type 2, à la démence, etc. Les dernières recherches montrent qu'un fonctionnement normal du système immunitaire peut également aider à prévenir la dépression et à maintenir la santé mentale[3].

En plus de protéger l’organisme contre les infections, le système immunitaire peut également surveiller les mutations cancérigènes qui se produisent dans les cellules normales, éliminer ces cellules mutées en temps opportun et éliminer le cancer dans l’œuf.

Les différents organes du système immunitaire, comme les autres organes du corps, sont contrôlés par le système nerveux central. Il n’est pas difficile d’imaginer que diverses activités psychologiques enracinées dans le cerveau, y compris celles liées à l’effet placebo, peuvent affecter le fonctionnement du système immunitaire par le biais de signaux transmis par le système nerveux.

Les études cliniques ont depuis longtemps démontré que les états psychologiques tels que la dépression et l’anxiété augmentent la sensibilité du corps aux maladies infectieuses, tandis que les émotions positives et optimistes peuvent favoriser la santé physique, notamment la santé du système cardiovasculaire et la récupération après une infection par des agents pathogènes. Les chercheurs pensent que ce lien entre la santé mentale et la santé physique est obtenu grâce à l’effet placebo, où des attentes positives concernant la santé peuvent accélérer le rétablissement d’un patient.

Comme mentionné précédemment, les essais cliniques ont confirmé que les attentes des patients atteints de la maladie de Parkinson quant aux effets du traitement peuvent activer le système de récompense du cerveau, libérer de la dopamine et soulager les symptômes. L’hypothèse selon laquelle l’effet placebo régule le système immunitaire et renforce la résistance aux infections peut-elle également être vérifiée par des expériences ?

L'expérience a le dernier mot ! En 2016, un groupe de neurobiologistes en Israël a soigneusement conçu une expérience utilisant des souris pour stimuler artificiellement le système de récompense dans le cerveau des souris, puis examiner si la fonction immunitaire des souris pour résister à l'infection bactérienne a changé[4].

La première étape de l’expérience a consisté à installer un interrupteur dans les cellules nerveuses responsables de la synthèse de la dopamine dans le cerveau de la souris, permettant aux chercheurs de contrôler la libération de dopamine par les cellules. Le commutateur est une molécule protéique spécialement conçue qui s'étend des deux côtés de la membrane cellulaire. L’extrémité qui dépasse de la cellule est un récepteur qui reconnaît une molécule médicamenteuse appelée CNO. Une fois que le CNO se lie au récepteur, il déclenche l'interrupteur, et l'autre extrémité de l'interrupteur à l'intérieur de la membrane cellulaire envoie un signal de stimulation, provoquant la production de dopamine par la cellule.

Comment cet interrupteur est-il installé ? Les chercheurs ont d'abord construit le gène codant pour cette molécule de commutation protéique, l'ont inséré dans le génome d'un virus capable d'infecter les cellules nerveuses pour obtenir un vecteur viral recombinant, puis ont utilisé la microinjection pour injecter le vecteur viral directement dans la zone tegmentale ventrale (VTA) du cerveau - une zone du système de récompense qui peut produire de la dopamine. Le vecteur viral infecte les cellules nerveuses de l'aire tectonique ventrale, introduit le gène de la protéine de commutation dans les cellules et guide la synthèse des molécules de la protéine de commutation. Ces molécules s’insèrent dans la membrane cellulaire, complétant ainsi la tâche d’installation du commutateur.

Ensuite, les chercheurs ont injecté le médicament CNO aux souris et ont ensuite observé des changements dans le comportement des souris. Les molécules de CNO voyagent dans la circulation sanguine jusqu'à la région VTA du cerveau, se lient aux récepteurs et déclenchent un interrupteur qui amène les cellules à produire de la dopamine. Les souris étaient logées dans deux chambres connectées et pouvaient se déplacer librement entre elles. Avant l’injection de CNO, les souris allaient et venaient entre les deux chambres, passant à peu près le même temps dans chaque chambre. Après l’injection de CNO, les souris sont restées plus longtemps dans la chambre dans laquelle elles ont reçu l’injection que dans l’autre chambre. Pourquoi? Étant donné que le médicament activait la zone VTA et déclenchait le mécanisme de récompense, les souris se sentaient plus à l’aise en restant là où le médicament avait été injecté et étaient réticentes à partir. De plus, les souris avec des zones VTA activées ont également montré un comportement social accru avec leurs pairs par rapport aux souris témoins qui n'ont pas reçu l'injection, car les hormones du bonheur les ont rendues amicales !

Jusqu’à présent, les chercheurs ont réussi à activer précisément le mécanisme de récompense grâce à l’intervention humaine. Maintenant que tout est prêt, nous pouvons commencer à collecter les données expérimentales les plus critiques. Les chercheurs ont d’abord injecté du CNO aux souris expérimentales pour activer la zone VTA. 24 heures plus tard, ils ont examiné les différentes cellules immunitaires des souris et ont constaté que leur activité avait augmenté. Lorsque les souris ont été infectées par des bactéries à ce moment-là, la capacité de ces cellules immunitaires à tuer les bactéries a été considérablement améliorée et le nombre de bactéries dans le corps des souris a été considérablement réduit. De plus, les niveaux d’anticorps protecteurs contre les bactéries ont augmenté après que le système de récompense a été stimulé. Ces résultats démontrent clairement que l’activation du système de récompense peut améliorer la capacité du système immunitaire de la souris à combattre l’infection par un agent pathogène.

Étant donné que l’effet placebo est obtenu en stimulant le système de récompense par l’attente d’une guérison, les résultats de cette étude indiquent que l’effet placebo a également un certain effet thérapeutique sur les maladies causées par des micro-organismes pathogènes.

En 2018, le même groupe de chercheurs a publié un autre article important : ils ont utilisé un système expérimental similaire pour activer le système de récompense du cerveau dans des modèles murins de cancer du poumon et de mélanome, améliorant ainsi la fonction antitumorale du système immunitaire et réduisant les tumeurs [5]. Bien que la même expérience ne puisse pas être menée sur l’homme, les résultats de cette expérience animale ont bien expliqué le phénomène observé cliniquement : une attitude optimiste contribue à prolonger la durée de survie des patients atteints de cancer.

Ces résultats suggèrent que l’effet placebo repose sur l’activation du système de récompense du cerveau. La structure et la fonction du cerveau lui-même fournissent la plate-forme nécessaire à l’effet placebo. Les médecins peuvent-ils utiliser cette condition pour améliorer les résultats du traitement dans la pratique clinique ?

(à suivre)

Principales références

· Finniss DG. Effets placebo : évaluation historique et moderne. Int Rev Neurobiol. 2018; 139 : 1-27.

· Hashmi JA. Effet placebo : théorie, mécanismes et racines téléologiques. Int Rev Neurobiol. 2018; 139 : 233-53.

· Evans D. Placebo : l'esprit sur la matière dans la médecine moderne. Londres : HarperCollins Publishers, 2004.

· Vance E. Suggestible You : La science curieuse de la capacité de votre cerveau à tromper, transformer et guérir. Washington DC : Partenaires National Geographic, 2016.

Références

[1] Levine JD et al. Le mécanisme de l'analgésie placebo. Lancette. 1978; 2: 654-7.

[2] de la Fuente-Fernández R et al. Attente et libération de dopamine : mécanisme de l'effet placebo dans la maladie de Parkinson. Science. 2001; 293 : 1164-6.

[3] Pappalardo JL et al. Caractérisation transcriptomique et clonale des cellules T dans le système nerveux central humain. Sci Immunol. 2020;5: eabb8786.

[4] Ben-Shaanan TL et al. L’activation du système de récompense renforce l’immunité innée et adaptative. Nat Med. 2016; 22 : 940-4.

[5] Ben-Shaanan TL et al. Modulation de l'immunité antitumorale par le système de récompense du cerveau. Commun. Nat. 2018; 9: 2723.