Le corps accumule des mutations tout au long de la vie. Cela pourrait-il être la cause du vieillissement ?

Imaginez votre corps, une mosaïque de cellules avec des milliers de mutations génétiques qui s’accumulent au cours d’une vie. Beaucoup sont inoffensifs, certains sont nocifs et certains peuvent être bons pour vous.

Écrit par Amber Dance

Traduction | XZ

Source | Magazine Knowable

À l’âge moyen, les gens deviennent une mosaïque complexe de cellules qui sont pour la plupart, mais pas entièrement, identiques. Source de l'image : Knowable Magazine

Lorsque le spermatozoïde et l’ovule se rencontrent pour former un ovule fécondé, la vie commence à partir de ce moment ; par la suite, l'ovule fécondé qui incorpore les gènes des deux parents subit une réplication génétique et une division cellulaire, formant lentement le « vous » actuel. Cependant, le « danger » est également arrivé discrètement à ce moment-là, c'est-à-dire que des erreurs dans le processus de réplication des gènes ont commencé à s'accumuler.

« Ce processus d’erreurs qui s’accumulent dans le génome se poursuit tout au long de la vie », explique Phil H. Jones, biologiste spécialisé dans le cancer au Wellcome Sanger Institute au Royaume-Uni.

Les scientifiques savent depuis longtemps que des problèmes peuvent survenir occasionnellement dans le système de réplication des gènes - c'est ainsi que le cancer apparaît souvent, mais en raison des limitations technologiques de l'époque, on ne savait pas clairement quels gènes étaient les plus fortement associés au cancer. Ce n’est que ces dernières années que la technologie de séquençage génétique a progressivement mûri et que ce « voile » a été lentement levé : nos corps sont pleins d’erreurs. Chaque personne est une mosaïque géante de cellules, dont la plupart sont identiques mais diffèrent dans les détails.

Théoriquement, les gènes de toutes les cellules du corps humain proviennent du même génome et devraient être les mêmes, mais ce n’est pas le cas. Le génome d'une cellule peut différer d'une seule « lettre génétique » à un endroit, tout en manquant d'un segment de chromosome plus grand à un autre endroit. Michael Lodato, biologiste moléculaire à la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts, estime qu'à l'âge mûr, les gens peuvent avoir environ un millier d'erreurs génétiques dans chaque cellule.

Même si le mécanisme de réplication de l’ADN de la cellule est extrêmement précis et que la cellule dispose d’excellents mécanismes de réparation, ces mutations s’accumulent toujours, que ce soit dans le sang, la peau ou le cerveau. Le corps adulte contient environ 30 000 milliards de cellules et environ 4 millions de cellules se divisent chaque seconde. Au fil du temps, même les gènes présentant des taux d’erreur extrêmement faibles risquent de voir leurs erreurs s’accumuler progressivement. (Dans les cellules qui produisent des ovules et des spermatozoïdes, il y a beaucoup moins d’erreurs ; le corps semble dépenser plus d’énergie pour empêcher les mutations dans les tissus reproducteurs afin que l’ADN vierge puisse être transmis aux générations futures.)

« C’est un petit miracle que nous vivions tous une vie normale », a déclaré Jones.

Ce n’est pas parce que des cellules contenant une mutation prennent le contrôle d’un tissu qu’elles provoqueront nécessairement une maladie. Les mutations qui favorisent l'expansion clonale des cellules peuvent être des facteurs cancérigènes dangereux, mais elles peuvent également être neutres, voire bénéfiques, préservant l'intégrité des tissus et ne favorisant pas le cancer.丨Source de l'image : A. Herms & PH Jones /AR CANCER BIOLOGY 2023, Knowable Magazine

Actuellement, les scientifiques en sont encore aux premiers stades de l’étude des causes et des conséquences de ces mutations. Les Instituts nationaux de la santé investissent 140 millions de dollars pour cataloguer ces gènes, et l’Institut national de la santé mentale a investi des dizaines de millions de dollars dans l’étude des mutations cérébrales. Bien que la plupart des mutations soient inoffensives, certaines ont des implications pour le cancer et les maladies neurologiques ; Certains chercheurs soupçonnent même que les erreurs génomiques aléatoires qui surviennent tout au long de la vie pourraient être une cause majeure du processus de vieillissement.

« Nous connaissons ces choses depuis moins d’une décennie, et nous avons l’impression d’avoir découvert un tout nouveau monde », a déclaré Jones. « Nous n’avons même pas effleuré la surface de ce dont ils sont capables. »

Plein de doutes depuis le début

Depuis la découverte de la structure de l'ADN dans les années 1950, les scientifiques soupçonnent que les mutations génétiques qui s'accumulent dans les tissus non reproducteurs, ou somatiques, pourraient aider à expliquer la maladie et le vieillissement. Ce n’est que dans les années 1970 que les chercheurs ont découvert que les mutations favorisant la croissance dans une petite fraction de cellules étaient à l’origine du cancer.

« L’hypothèse était que cet événement se produisait très, très rarement », explique Jan Vijg, généticien à l’Albert Einstein College of Medicine de Boston, dans le Massachusetts.

Cependant, il était très difficile de détecter et d’étudier cette mutation à l’époque. Le séquençage conventionnel de l’ADN nécessitait l’extraction de matériel génétique à partir d’un grand nombre de cellules et ne pouvait révéler que les mutations génétiques les plus courantes, tandis que certaines mutations génétiques rares ne pouvaient pas être détectées. Cela a commencé à changer vers 2008, explique Siddhartha Jaiswal, biologiste spécialisé dans les cellules souches à l’Université de Stanford en Californie. La nouvelle technologie est si sensible qu’elle peut détecter des mutations dans une très petite fraction de cellules, voire dans une seule cellule.

Au début des années 2010, Jaiswal s'est intéressé à la façon dont les mutations s'accumulent dans les cellules sanguines d'une personne pour donner naissance à des cancers du sang. Lui et ses collègues ont découvert le schéma suivant dans des échantillons de sang de plus de 17 000 personnes : les mutations liées au cancer sont rares chez les personnes de moins de 40 ans, mais leur nombre augmente avec l’âge ; surtout après 70 ans, lorsque les cellules porteuses de mutations représentent 10 % ou plus des cellules sanguines**[1]**. De plus, l’équipe a découvert que les cellules présentant des mutations ont tendance à être génétiquement identiques et sont des clones. Jaiswal pense que cela pourrait être dû au fait qu’une des milliers de cellules souches hématopoïétiques du corps humain a muté, la rendant plus capable de croître et de se diviser ; des décennies plus tard, ces cellules mutées commencent à éliminer les cellules souches normales, ce qui donne naissance à un grand nombre de clones mutants.

Sans surprise, l’accumulation de ces cellules mutées est étroitement liée à l’émergence de cancers du sang ; ils sont également associés à un risque accru de maladie cardiaque, d’accident vasculaire cérébral et de décès, quelle qu’en soit la cause, probablement parce qu’ils favorisent l’inflammation. Mais étonnamment, ces patients présentaient un risque inférieur d’un tiers de développer la maladie d’Alzheimer**[2] . Jaiswal a co-écrit un article de 2023 dans les Annals of Medicine sur les effets sur la santé des clones de cellules sanguines, spéculant que ces cellules clonées pourraient être plus efficaces pour peupler les tissus cérébraux ou éliminer les protéines toxiques .[13]**

Alors que Jaiswal et ses collègues avançaient dans leur étude de 2014 sur les mutations dans les cellules sanguines, les chercheurs du Wellcome Sanger Institute ont commencé à examiner les mutations dans d'autres tissus, en commençant par la peau autour de l'œil. En vieillissant, certaines personnes développent des paupières tombantes qui doivent être réparées chirurgicalement en retirant un peu de peau. Les chercheurs ont obtenu du tissu cutané de quatre personnes et ont découpé des sections circulaires de 1 à 2 millimètres de diamètre pour le séquençage génétique. « Les résultats sont surprenants », déclare Inigo Martincorena, généticien au Wellcome Sanger Institute de Cambridge, dans le Massachusetts. Bien que ces patients ne souffrent pas de cancer de la peau, leur peau est remplie de milliers de cellules mutées, dont un cinquième à un tiers contiennent des mutations associées au cancer[4].

La découverte que les cellules de la peau de personnes n’ayant pas développé de cancer de la peau présentaient autant de mutations a fait sensation. « J'ai été époustouflé », a déclaré James DeGregori, biologiste spécialisé dans le cancer au campus médical Anschutz de l'Université du Colorado.

Par la suite, les chercheurs ont découvert les mêmes populations de cellules mutées dans des tissus tels que l’œsophage[5], la vessie[6] et le côlon. Par exemple, les cryptes coliques sont de minuscules dépressions à la surface de la muqueuse colique qui sont un élément important des fonctions d’absorption et de sécrétion intestinales ; chaque personne possède environ 10 millions de ces cryptes, chacune contenant environ 2 000 cellules, toutes générées par un petit nombre de cellules souches de cette crypte. Dans une étude portant sur plus de 2 000 cryptes chez 42 individus, les chercheurs ont découvert des centaines de variations dans les gènes des cryptes de personnes dans la cinquantaine[7]. Dans cette tranche d'âge, environ 1 % des cryptes normales contiennent des mutations associées au cancer, dont certaines peuvent inhiber la prolifération des cellules voisines[8], permettant aux cellules mutantes d'occuper les cryptes plus rapidement[9]. Cela ne suffit pas à lui seul à déclencher un cancer colorectal, mais dans de rares cas, les cellules peuvent acquérir des mutations oncogènes supplémentaires, déborder des limites des cryptes et conduire à la formation de tumeurs malignes.

L'intérieur du côlon contient de nombreuses cryptes, ou structures enfoncées, chacune remplie de cellules. Ces structures font du côlon un lieu idéal pour étudier l’évolution clonale des mutations. Source de l'image : Josluis /stock.adobe.com

« Les mutations cellulaires semblent exister dans chaque organe, considérant le corps comme une sorte de champ de bataille évolutif », a déclaré Jones. À mesure que les cellules accumulent des mutations, leur capacité à croître et à se diviser peut augmenter (ou diminuer). Au fil du temps, certaines cellules plus capables de se reproduire remplaceront d’autres cellules, formant ainsi une grande population de clones.

Cependant, DeGregori a souligné que « même s’il y a des mutations partout dans notre corps, notre corps n’est pas dans le chaos ». Il pense que nos tissus doivent avoir un mécanisme pour empêcher les cellules clonées de se développer en cellules cancéreuses, et que toutes les cellules mutantes ne formeront pas de tumeurs malignes après avoir continué à se diviser et à former des groupes cellulaires. Chez la souris, les clones mutants surprolifératifs ont retrouvé une croissance normale, comme l'ont décrit Jones et un co-auteur dans la Revue annuelle 2023 de la biologie du cancer [10].

Jones et ses collègues ont également trouvé un exemple d’autoprotection du corps dans l’œsophage humain. Au cours de l'âge moyen, de nombreux clones de cellules œsophagiennes (colonies de cellules qui se forment à partir d'une seule cellule souche par division cellulaire normale) développent des mutations qui perturbent un gène appelé NOTCH1[11]. Cela n’affecte pas la capacité de l’œsophage à déplacer les aliments, mais le cancer semble avoir besoin de NOTCH1 pour se développer. Bien que des mutations nocives puissent s’accumuler dans les cellules œsophagiennes, ces cellules mutantes semblent moins susceptibles de devenir des tumeurs si NOTCH1 est absent.

En d’autres termes, les mutations génétiques peuvent être bonnes, mauvaises ou neutres. Heureusement, les mutations bonnes ou neutres prévalent souvent.

À mesure que les gens vieillissent, la taille des clones mutants augmente. Chaque carré représente un centimètre carré de tissu œsophagien du sujet. Le sujet le plus jeune (ci-dessus) était un fumeur modéré ; les deux autres étaient non-fumeurs. La taille et la couleur de chaque cercle représentent un clone porteur d’une mutation génétique spécifique. Parfois, les clones contiennent plus d’une mutation, c’est-à-dire que les cercles se chevauchent. Les mutations dans certains gènes, comme TP53 (orange), favorisent le cancer, tandis que les mutations dans d’autres gènes, comme NOTCH1 (violet), suppriment le cancer. Source de l'image : I.Matrincorena et al./Science2018, Knowable Magazine

Le cerveau n’est pas immunisé

Étant donné que les cellules de l’œsophage, du côlon et du sang se divisent constamment, il existe un risque constant d’erreurs lors de la réplication de l’ADN. Mais les neurones du cerveau cessent de se diviser avant ou peu après la naissance, de sorte que les scientifiques pensaient initialement qu’ils resteraient génétiquement primitifs. C'est ce qu'affirme Christopher Walsh, neurogénéticien à l'hôpital pour enfants de Boston.

Cependant, des recherches suggèrent que les mutations qui s’accumulent au cours de la vie peuvent causer des problèmes au niveau du cerveau. Dès 2004, des chercheurs ont signalé le cas d’un patient atteint de la maladie d’Alzheimer qui présentait des mutations dans certaines cellules de son cerveau[12], et la mutation était nouvelle et n’était héritée d’aucun des parents.

Cela suggère que les cellules du cerveau peuvent également muter, a déclaré Lodato. Les mutations peuvent survenir tôt dans le développement, avant que le développement du cerveau ne soit terminé et que les cellules cessent de se diviser, ou dans les cellules cérébrales matures, l'ADN peut être endommagé et ne peut pas être réparé normalement, ce qui donne lieu à des mutations.

En 2012, la recherche sur les mutations cérébrales non héréditaires, également appelées mutations somatiques, prenait de l’ampleur. Thomas Insel, alors directeur de l'Institut national de la santé mentale, a suggéré que de telles mutations pourraient être un précurseur du développement de nombreuses maladies mentales[13] et pourraient expliquer un mystère de longue date dans les maladies neurologiques actuelles : pourquoi les jumeaux identiques n'ont généralement pas la même maladie mentale (par exemple, si l'un des jumeaux souffre de schizophrénie, l'autre n'a qu'environ 50 % de chances de développer la même maladie).

« Le mosaïcisme apporte une réponse très convaincante », déclare le neuroscientifique Mike McConnell, actuellement directeur scientifique de la Lennox-Gastaut Syndrome Foundation, une organisation à but non lucratif qui soutient les familles et étudie les formes graves d’épilepsie.

Au début des années 2010, McConnell, Walsh, Lodato et d’autres ont commencé à cataloguer les mutations, grandes et petites, dans le cerveau des personnes décédées. Ils ont compté les suppressions et les duplications de gènes uniques, de gènes multiples ou de chromosomes entiers[14] et ont découvert que des segments chromosomiques entiers du génome étaient déplacés vers de nouveaux emplacements. Dans un échantillon du cerveau d’une personne décédée de 50 ans, ils ont trouvé 1 000 mutations ou plus d’une seule base dans le code génétique de chacun des neurones [15]. La découverte « nous semblait complètement impossible et nous doutions de nous-mêmes », se souvient Walsh.

Face à des résultats aussi surprenants, les chercheurs ont mené des investigations plus poussées. En examinant 159 neurones de 15 personnes décédées entre quatre mois et 82 ans, ils ont découvert que le nombre de mutations augmentait avec l’âge, suggérant que les erreurs s’accumulent au fil du temps[16], dans le cerveau comme dans d’autres parties du corps. « Le cerveau est une mosaïque profonde. »

Pour explorer davantage ce mosaïcisme, l’Institut national de la santé mentale a financé une série de projets de 2015 à 2019, avec des échantillons principalement collectés auprès de plus de 1 000 personnes neurotypiques ou atteintes de maladies telles que le syndrome de Tourette et les troubles du spectre autistique.

Les mutations d’une seule lettre sont les plus courantes, explique McConnell, qui a codirigé le projet. Les chercheurs ont accumulé plus de 400 téraoctets de séquences d’ADN et d’autres données et développé des outils d’analyse, créant une plate-forme puissante qui soutiendra la prochaine vague de recherche sur le mosaïcisme cérébral. Grâce à ces travaux et à d’autres études, les scientifiques ont établi un lien entre le mosaïcisme cérébral et des troubles neurologiques, notamment l’autisme, l’épilepsie et la schizophrénie.

Dans le laboratoire de Lodato, les étudiants diplômés Cesar Bautista Sotelo et Sushmita Nayak étudient comment les mutations accumulées conduisent à la sclérose latérale amyotrophique (SLA, également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig). Les généticiens n'ont pu identifier des mutations connues que dans environ 10 % des cas non héréditaires,[17] mais de nouvelles données sur le mosaïcisme suggèrent que beaucoup plus de personnes peuvent avoir des mutations génétiques de la SLA dans leur cerveau ou leur moelle épinière, même si elles n'en ont pas ailleurs dans leur corps.

Ceci est important car les scientifiques développent des thérapies géniques pour la SLA,[18] une maladie dans laquelle plus de 40 gènes sont impliqués et qui, lorsqu’ils mutent, provoquent la SLA. En 2023, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé le premier traitement de ce type, qui désactive un gène muté courant de la SLA. Par conséquent, pour que les patients puissent recevoir ce traitement, ils doivent connaître leur mutation.

Par conséquent, déclare Nayak, « nous préconisons fortement un changement dans la pratique actuelle de diagnostic de la SLA. » En plus de l’examen de l’ADN dans les échantillons de sang, d’autres tissus tels que la salive, les cheveux ou la peau doivent être examinés pour détecter les mutations du gène de la SLA au cas où les mutations génétiques surviendraient au cours du développement cellulaire. Bien que ces cellules ne produisent pas de sang, elles sont également impliquées dans d’autres activités physiologiques.

Indices du vieillissement

Actuellement, les implications du mosaïcisme sur la santé sont pour la plupart trop vagues, en particulier dans des cas comme celui des clones de cellules sanguines. « Nous ne préconisons pas vraiment que les gens s’inquiètent de cela », a déclaré Jaiswal. « À ce stade, il n’y a aucune raison de tester des personnes en bonne santé. »

Mais de nombreux scientifiques pensent que ces résultats apportent la preuve d’une théorie de longue date : les mutations qui surviennent tout au long de la vie d’une personne peuvent être associées au vieillissement**[19]**. Martincorena et ses collègues ont testé la théorie dans une étude de 2022. Ils ont estimé que si l’accumulation de mutations entraîne le vieillissement, alors les animaux à courte durée de vie comme les souris devraient accumuler des mutations plus rapidement, tandis que les espèces à longue durée de vie comme les humains devraient accumuler des mutations plus lentement, peut-être parce que nous avons de meilleurs mécanismes de réparation.

Pour étudier cette idée, les chercheurs se sont lancés dans une quête de cinq ans. Ils ont étudié des échantillons de cryptes du côlon provenant de huit humains et animaux, dont 19 rats et souris ; 15 animaux domestiques, dont chats, chiens, vaches, lapins, etc. et 14 autres animaux, dont des tigres, des lémuriens, des dauphins et des rats-taupes nus, parmi lesquels les rats-taupes nus sont célèbres pour leur durée de vie extrêmement longue de plus de 30 ans. Comme prévu, plus une espèce vit longtemps, plus son taux de mutation est faible.[20]

Les chercheurs ont analysé les cryptes du côlon d'une variété d'animaux et ont découvert que les espèces ayant une durée de vie plus longue, comme les humains, avaient de faibles taux de mutation, tandis que les espèces ayant une durée de vie plus courte, comme les souris, avaient des taux de mutation élevés, ce qui est cohérent avec une théorie de longue date selon laquelle les mutations somatiques sont associées au vieillissement. Source de l'image : A. Cagan et al./Nature 2022, Knowable Magazine

« Cela ne démontre pas que les mutations somatiques provoquent le vieillissement, mais la possibilité qu’elles jouent au moins un rôle est cohérente avec la théorie », a déclaré Martincorena. Deux facteurs entrent en jeu ici : les mutations accumulées conduisent à des durées de vie plus courtes, mais des durées de vie raccourcies rendent la protection contre les mutations moins critique, de sorte que les espèces à durée de vie plus courte investissent moins dans la réparation de l’ADN.

L’idée que les mutations puissent provoquer le vieillissement est alléchante car elle suggère que si nous pouvions éliminer ces mutations, nous pourrions être en mesure de trouver une « fontaine de jouvence ». « Si je trouvais un moyen d’empêcher ces mutations de s’accumuler demain, je pense que je serais un homme super riche », déclare Bautista Sotelo. Au moins une start-up de biotechnologie, Matter Bio à New York, a levé des fonds pour réparer le génome humain. Mais la question de savoir si un tel plan pourrait être mis en œuvre dans une large gamme de cellules est une autre question : « Je ne pense pas que l’on puisse éliminer complètement ces mutations », déclare DeGregori.

L’histoire de la mutation est loin d’être terminée. « Sur la base des découvertes que nous avons faites jusqu’à présent, le voyage ne fait que commencer », a déclaré Martincorena. « Je m’attends à de nombreuses surprises dans les prochaines années. »

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