Nouvelle découverte ! Cette cellule peut réparer les dommages au foie !

Mon pays a la plus forte prévalence de maladies du foie au monde, avec environ 300 000 à 400 000 personnes mourant chaque année d’une maladie du foie. L’insuffisance hépatique est l’une des principales causes de décès chez les patients atteints d’une maladie du foie. Bien que le foie ait la capacité de se régénérer après une lésion, dans les cas d’insuffisance hépatique aiguë (IFA), cette capacité de régénération est souvent insuffisante et la transplantation hépatique d’urgence devient la seule option de traitement.

La pénurie de donneurs a considérablement limité l’application clinique de la transplantation hépatique , moins de 1 % des patients pouvant subir une transplantation hépatique chaque année. Nous avons donc besoin de toute urgence de thérapies pro-régénératrices efficaces pour améliorer les capacités inhérentes de régénération et de réparation du foie.

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Pour faire progresser la compréhension de la régénération du foie humain, des chercheurs de l'Université d'Édimbourg en Écosse ont utilisé des technologies de pointe telles que le séquençage d'ARN à noyau unique pour déconstruire le processus de régénération du foie humain et ont découvert un type de cellule responsable de la réparation des tissus hépatiques endommagés, à savoir la sous-population d'hépatocytes migrateurs ANXA2+.

L'article connexe a été publié en ligne dans la revue Nature le 1er mai 2024. Explorons ensemble le mystère de la régénération du foie !

Des chercheurs de l’Université d’Édimbourg en Écosse ont publié un article analysant la régénération du foie humain. Source de l'image : site officiel du magazine Nature

Déconstruire la régénération du foie humain à travers de multiples modalités

En examinant des échantillons de transplantation hépatique humaine provenant de patients atteints d’insuffisance hépatique aiguë et de maladie hépatique chronique, les chercheurs ont découvert que l’insuffisance hépatique aiguë induite par l’acétaminophène (APAP-ALF) présentait une prolifération significative des hépatocytes.

Structurellement, l’intoxication au paracétamol peut provoquer une nécrose hépatocytaire confluente qui s’étend vers l’extérieur de la zone veineuse péricentrilobulaire. Par rapport à la région viable résiduelle (RVR), la prolifération des hépatocytes dans la région périnécrotique (PNR) a été significativement augmentée.

Schéma de nécrose lobulaire hépatique dans l'insuffisance hépatique aiguë induite par l'acétaminophène. Source de l'image : Adapté de la référence [3]

Pour déconstruire la régénération du foie humain, les chercheurs ont utilisé une approche multimodale, incluant le séquençage d'ARN mononucléaire (snRNA-seq), la transcriptomique spatiale (ST) et l'hybridation in situ par fluorescence monomoléculaire multiplex (MsmFISH), pour établir une carte pan-lignage unicellulaire de la régénération du foie humain, révélant que dans l'insuffisance hépatique aiguë induite par l'acétaminophène, les hépatocytes humains résiduels présentent une plasticité fonctionnelle pour compenser la perte massive d'hépatocytes veineux péricentral.

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Sous-ensembles d'hépatocytes migrateurs positifs à ANXA2

La reconstitution des hépatocytes est un processus clé dans la régénération du foie. Compte tenu de cela, les chercheurs se sont concentrés sur les hépatocytes dans l'ensemble de données de séquençage d'ARN à noyau unique et ont découvert une sous-population unique d'hépatocytes ANXA2-positive qui était significativement augmentée dans les foies atteints d'insuffisance hépatique aiguë induite par l'acétaminophène et présentait une morphologie migratoire avec des volants membranaires et des lamellipodes étendus.

Les hépatocytes ANXA2 positifs ont augmenté de manière significative dans l’insuffisance hépatique aiguë induite par l’acétaminophène et avaient une morphologie migratoire. Source de l'image : Adapté de la référence [3]

De plus, les chercheurs ont également observé des sous-populations d'hépatocytes ANXA2-positives dans un modèle murin de lésion hépatique aiguë induite par l'acétaminophène, avec un schéma similaire à celui observé chez l'homme, ce qui a également permis aux chercheurs d'utiliser le modèle murin pour étudier la dynamique de la régénération hépatique plus en détail.

Proliférer d’abord ou guérir d’abord ? C'est un problème

En observant le processus dynamique de régénération du foie après une lésion hépatique induite par l'acétaminophène chez la souris, les scientifiques ont découvert qu'il y avait une différence de temps entre la fermeture de la plaie et la prolifération des hépatocytes : la nécrose des hépatocytes a atteint un pic 36 heures après le traitement par l'acétaminophène et a diminué de plus de 50 % à 48 heures, tandis que la prolifération des hépatocytes a atteint un pic à 72 heures, indiquant que la cicatrisation des plaies hépatiques précède la prolifération des hépatocytes.

Courbe temporelle de la fermeture des plaies hépatiques et de la prolifération des hépatocytes (Source de l'image : adaptée de la référence 3)

Alors, comment les plaies du foie se referment-elles si rapidement ? En marquant les hépatocytes en prolifération, les chercheurs ont découvert que la plupart des hépatocytes dans la zone nécrotique près de la veine centrale n’étaient pas nouvellement proliférés. Pourraient-ils être des groupes de cellules migrantes ?

Comment se referment les plaies du foie ?

Migration cellulaire !

Pour le savoir, les chercheurs ont utilisé la microscopie intravitale 4D pour étudier si les hépatocytes migrent in vivo après une lésion hépatique induite par l’acétaminophène.

Les résultats ont montré que lorsque les hépatocytes positifs à l'ANXA2 apparaissaient (36 à 42 heures après une lésion hépatique), les feuillets d'hépatocytes migraient collectivement, des plis membranaires et des lamelles se formaient au bord d'attaque des hépatocytes près de la plaie, et la zone nécrotique diminuait de 19,4 % pendant l'imagerie.

La mobilité des hépatocytes dans la zone périnécrotique (PNR) était significativement plus grande que celle dans la zone viable résiduelle (RVR). Cela montre que la principale raison de la cicatrisation des plaies après une lésion hépatique est la migration des hépatocytes !

L'ANXA2 dans les hépatocytes régule la fermeture des plaies

Le gène ANXA2 est un marqueur clé de la migration des hépatocytes chez l’homme et la souris, et des études antérieures ont également montré qu’ANXA2 régule la migration cellulaire dans d’autres contextes pathologiques.

Pour déterminer le rôle fonctionnel du gène ANXA2 dans les lésions hépatiques induites par l'acétaminophène chez la souris, les chercheurs ont spécifiquement inhibé le gène Anxa2 dans les hépatocytes in vivo et ont découvert que les hépatocytes de la zone périnécrotique (PNR) ne migraient pas et que la plaie hépatique ne pouvait pas se refermer. Cela suggère que l’expression de l’ANXA2 dans les hépatocytes régule la migration des hépatocytes et la cicatrisation des plaies lors des lésions et de la régénération du foie induites par l’acétaminophène.

La plaie hépatique ne peut pas se refermer après l'inactivation d'Anxa2 (la ligne pointillée indique la zone nécrotique) (Source de l'image : adaptée de la référence 3)

À ce stade, nous comprenons enfin le processus de régénération du foie : après que l'acétaminophène ait causé des dommages au foie, le groupe de cellules migratoires ANXA2-positives prend les devants et ferme rapidement la plaie, puis d'autres cellules hépatiques commencent à proliférer rapidement pour restaurer la structure du foie.

Cela ne ressemble-t-il pas beaucoup à la façon dont guérissent les plaies cutanées ? Oui, la reconstruction rapide de la barrière épidermique est essentielle pour prévenir l’invasion des agents pathogènes, et la cicatrisation rapide des plaies hépatiques est également bénéfique pour restaurer la barrière intestin-foie et prévenir la propagation bactérienne conduisant à une septicémie et à une défaillance multiviscérale.

Les hépatocytes « leaders » ANXA2-positifs ferment rapidement les plaies hépatiques (Source de l'image : adaptée de la référence 3)

Conclusion

Dans la mythologie grecque antique, Prométhée, qui a volé le feu de la civilisation pour l'humanité, s'est fait picorer le foie par un aigle maléfique. Le lendemain, son foie a repoussé. Cela montre que les humains ont découvert la puissante capacité régénératrice du foie il y a longtemps.

Mais à ce jour, le secret de la régénération du foie n’a pas été entièrement révélé. Dans cette étude, nous avons observé un aspect inattendu de la régénération du foie, qui fournit de nouvelles idées pour favoriser la reconstruction rapide de la microarchitecture hépatique normale et développer des thérapies pour la réparation de la barrière intestin-foie. Attendons avec impatience l’application rapide de ces résultats de recherche dans la pratique clinique !

Références

[1] Xiao, J., et al., Charges mondiales des maladies du foie et tendances de la recherche : analyse d'un point de vue chinois. J Hepatol, 2019. 71(1): p. 212-221.

[2] Michalopoulos, GK et B. Bhushan, Régénération du foie : mécanismes biologiques et pathologiques et implications. Nat Rev Gastroenterol Hépatol, 2021. 18(1) : p. 40-55.

[3] Matchett, KP, et al., Décodage multimodal de la régénération du foie humain. Nature, 2024. 630(8015) : p. 158-165.

[4] Kpetemey, M., et al., MIEN1, un nouvel interacteur de l'annexine A2, favorise la migration des cellules tumorales en améliorant l'expression de la surface cellulaire d'AnxA2. Mol Cancer, 2015. 14: p. 156.

[5] Babbin, BA, et al., L'annexine 2 régule la propagation des cellules épithéliales intestinales et la fermeture des plaies via la signalisation liée à Rho. Am J Pathol, 2007. 170(3): p. 951-66.

[6] Headon, D., Inversion de la stratification pendant la cicatrisation des plaies. Nat Cell Biol, 2017. 19(6): p. 595-597.

Planification et production

Produit par Science Popularization China

Auteur : Université Li Yuhuan Jilin

Producteur de l'Expo scientifique de Chine

Rédacteur en chef : Yang Yaping

Relu par Xu Lai et Lin Lin