Vous souhaitez perdre du poids mais vous n’arrivez pas à contrôler votre alimentation ? Le cerveau est là pour vous aider !

L’obésité, en tant que maladie chronique complexe, entraîne un large éventail de problèmes de santé. Pendant longtemps, les options de traitement de l’obésité ont été limitées. L’intervention sur le mode de vie, en tant que traitement de base de l’obésité, se résume simplement à « contrôler sa bouche et bouger ses jambes ». Mais il n’est pas si facile de « contrôler sa bouche ».

La thérapie médicamenteuse peut aider à atteindre et à maintenir une perte de poids sur la base d’une intervention sur le mode de vie et apporter davantage de bénéfices métaboliques et cardiovasculaires. Ces dernières années, les médicaments agonistes du récepteur du peptide de type glucagon 1 (GLP-1) ont obtenu des résultats exceptionnels en matière de perte de poids. La science a classé les médicaments agonistes du récepteur GLP-1 comme la première avancée de l'année en 2023.

Cependant, le développement et la recherche de médicaments pour la perte de poids se concentrant uniquement sur le GLP-1 sont loin d’être suffisants et ne peuvent pas répondre au désir des gens de « contrôler leur alimentation ».

Agonistes du récepteur GLP-1

La recherche et le développement d’agonistes du peptide de type glucagon 1 (GLP-1) visaient initialement à traiter le diabète. Une fois que le médicament se lie aux récepteurs GLP-1 d’organes ou de systèmes tels que le pancréas, le tractus gastro-intestinal, le cerveau et les reins, il augmente la sécrétion d’insuline en fonction de la concentration de glucose, inhibe le glucagon, retarde la vidange gastrique et réduit l’appétit. De plus en plus de données de recherche montrent que les agonistes du récepteur GLP-1 présentent de multiples avantages, notamment une réduction efficace de la glycémie, une restauration partielle de la fonction des cellules bêta pancréatiques, une réduction du poids corporel, une amélioration du profil lipidique sanguin et une diminution de la pression artérielle.

Afin de maximiser les avantages métaboliques de la thérapie médicamenteuse et de réduire les effets secondaires, le développement et la recherche sur le GLP-1 et les médicaments combinés du GLP-1 avec d'autres hormones gastro-intestinales ayant des effets complémentaires et/ou synergiques, tels que le polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP), le glucagon, le peptide YY, etc. comme médicaments pour le traitement de l'obésité sont également en cours. En raison de leurs multiples actions pharmacologiques, le tirpotide (un agoniste double du récepteur GLP-1/GIP) et le peptide 20 (un agoniste triple du récepteur GIPR/GLP-1R/GCGR) présentent tous deux une efficacité supérieure par rapport aux agonistes à récepteur unique (tels que le sémaglutide). Bien qu’ils aient de multiples effets pharmacologiques, le développement et la recherche des médicaments ci-dessus reposent encore principalement sur les hormones gastro-intestinales GLP-1.

Laissez votre cerveau contrôler votre bouche

Le cerveau est responsable de la régulation du nombre de calories que vous absorbez et brûlez chaque jour, mais chez les patients obèses, cet équilibre est perturbé, ce qui entraîne une prise de poids. Bien que les médicaments agonistes du récepteur GLP-1 aient pour effet de supprimer l’appétit, des problèmes tels que l’observance du traitement médicamenteux existent toujours.

Il est rapporté qu’environ deux tiers des personnes qui ont commencé à utiliser des agonistes des récepteurs GLP-1 en 2021 ont arrêté de les utiliser dans l’année. Les problèmes de reprise de poids et de disparition des bénéfices métaboliques correspondants après l’arrêt du médicament confirment que l’obésité est une maladie chronique. Le traitement de l’obésité doit être continu et offrir davantage d’options.

Ciblant les mécanismes physiopathologiques de l'obésité, des médicaments multimodaux pour la perte de poids qui intègrent les effets agonistes ou antagonistes de deux ou plusieurs systèmes récepteurs émergent également, comme la combinaison d'agonistes et d'antagonistes des récepteurs GLP-1 impliqués dans la régulation de l'appétit dans le cerveau.

Agoniste du récepteur GLP-1 couplé à un antagoniste du récepteur NMDA (GLP-1-MK-801)

Le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) est un canal cationique activé par le glutamate. Des études d’association à l’échelle du génome ont montré que la neurotransmission glutamatergique et la plasticité synaptique médiée par le récepteur NMDA sont importantes pour maintenir l’homéostasie du poids corporel.

Des chercheurs de l'Université de Copenhague au Danemark ont ​​développé une molécule (GLP-1-MK-801) qui combine l'agonisme du récepteur GLP-1 avec l'antagonisme du récepteur NMDA. Dans les modèles animaux, il a obtenu le double effet d'agonisme du GLP-1 et d'antagonisme du NMDA, inversant efficacement les maladies métaboliques telles que l'obésité, l'hyperglycémie et la dyslipidémie. Les résultats de recherche pertinents ont été récemment publiés dans Nature.

L’étude a révélé que, par rapport à une monothérapie à dose adaptée (c’est-à-dire un agoniste du récepteur GLP-1 seul et MK-801 seul), le traitement GLP-1-MK-801 peut réduire efficacement le poids corporel. La perte de poids est associée à une réduction de l'apport alimentaire, ce qui permet de réaliser efficacement un « contrôle du régime alimentaire ».

Le traitement avec MK-801 couplé au GLP-1 inactif n'a pas produit de perte de poids supplémentaire par rapport à la monothérapie par agoniste du récepteur GLP-1, ce qui suggère que la perte de poids chez la souris est causée par les effets pharmacologiques synergiques de l'antagonisme du récepteur NMDA et de l'agonisme du récepteur GLP-1 dans l'hypothalamus.

De plus, le GLP-1-MK-801 a montré un meilleur effet de perte de poids par rapport à l'administration combinée de GLP-1 et MK-801, bien que les effets sur l'apport alimentaire soient similaires. Cela suggère que le traitement au GLP-1-MK-801 compense les effets de la réduction des dépenses énergétiques adaptatives causée par une consommation réduite, et les avantages en matière de perte de poids associés au traitement au GLP-1-MK-801 peuvent provenir des effets combinés sur l'homéostasie énergétique et le comportement alimentaire.

Pour évaluer la sécurité du conjugué, les chercheurs ont évalué les marqueurs clés du foie, du système cardiovasculaire, etc. Aucun effet indésirable n'a été constaté et la sécurité du traitement par GLP-1-MK-801 était bonne.
Bien que le mécanisme exact par lequel l'agonisme du récepteur GLP-1 et l'antagonisme du récepteur NMDA corrigent de manière synergique les troubles métaboliques reste à élucider, ce médicament de perte de poids à double effet « contrôle de la bouche » peut être plus efficace et plus durable que les médicaments de perte de poids actuellement sur le marché.

L'avenir du traitement de l'obésité

L’obésité est une maladie chronique basée sur la physiologie, et non pas simplement sur un manque de volonté. L’enthousiasme pour la recherche sur les mécanismes physiopathologiques de l’obésité et les options de traitement avec des médicaments ou d’autres approches rend l’avenir du traitement de l’obésité plein d’espoir. La thérapie de perte de poids multihormonale et multimodale semble être plus efficace.

Avec l’approfondissement de notre compréhension des mécanismes physiologiques de l’obésité et le développement et l’optimisation continus de diverses méthodes de traitement telles que les médicaments, les interventions et les chirurgies, des options de traitement de l’obésité plus efficaces, plus durables, plus sûres et plus diversifiées peuvent émerger.

Références :

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