Les dernières recherches de l'USTC : Retarder le vieillissement commence par sauver les mitochondries !

La mitochondrie est un organite semi-autonome présent dans la plupart des cellules eucaryotes. Il contient du matériel génétique limité et constitue également l'endroit où l'énergie est produite dans la cellule pour fournir de l'énergie à la cellule. De plus, les mitochondries sont également impliquées dans des processus physiologiques tels que la différenciation cellulaire, la transmission d’informations intercellulaires et l’apoptose cellulaire, et sont essentielles aux fonctions physiologiques normales de diverses cellules de notre corps. La structure des mitochondries peut être divisée en membrane externe, espace intermembranaire, membrane interne, crêtes mitochondriales (une structure formée par le repliement de la membrane interne mitochondriale vers la matrice mitochondriale. La formation de crêtes mitochondriales augmente la surface de la membrane interne mitochondriale) et matrice mitochondriale de l'extérieur vers l'intérieur (Figure 1).

Figure 1 Structure mitochondriale

Le vieillissement est un processus inévitable pour chacun d’entre nous. Au cours du processus de vieillissement, la structure du cerveau subit des changements dégénératifs irréversibles, comme une réduction du volume du cortex cérébral. Ce changement structurel affectera sans aucun doute le fonctionnement normal du cerveau, ce qui se reflète dans notre vie quotidienne, comme une diminution de la capacité de réaction, un ralentissement des mouvements ou des changements dans les émotions psychologiques. De même, à mesure que le vieillissement se produit, la structure des mitochondries dans chacune de nos cellules change également, y compris la rétraction progressive des crêtes mitochondriales sur la membrane mitochondriale interne, la fragmentation de la matrice mitochondriale, la formation de structures semblables à des vésicules sur la membrane mitochondriale interne et la dissociation de l'ATPase dimère sur la membrane interne en monomères. Finalement, la membrane externe se rompt, libérant des facteurs apoptotiques dans le cytoplasme, entraînant la mort cellulaire[1]. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents à ces changements anormaux dans la structure mitochondriale dus au vieillissement restent flous.

Récemment, l'équipe de Liu Qiang de l'Université des sciences et technologies de Chine a publié un article de recherche intitulé « Le fragment dérivé de l'ARNtGlu induit par le vieillissement altère la biosynthèse du glutamate en ciblant l'organisation des crêtes dépendantes de la traduction mitochondriale » dans la revue Cell Metabolism [2]. L'étude a révélé que l'ARN de transfert du glutamate (tRNAGlu) libéré par les noyaux des neurones glutamatergiques dans le cerveau vieillissant est clivé en fragments de microARN (petit ARN dérivé de l'ARN de transfert, tsRNA) - Glu-5'tsRNA-CTC et agrégé dans les mitochondries, interrompant ainsi la liaison de l'ARN de transfert de leucine mitochondrial (mt-tRNALeu) et de l'ARN de transfert de leucine synthétase 2 (Leucyl-tRNA synthetase2, LaRs2), altérant l'aminoacylation de l'ARN de transfert de leucine mitochondrial et la traduction des protéines codées par les mitochondries. De plus, l'agrégation de Glu-5'tsRNA-CTC entraîne également des modifications de la structure des crêtes mitochondriales, altérant le processus de synthèse du glutamate dépendant de la glutaminase (GLS), réduisant la teneur en glutamate intersynaptique et conduisant à l'apparition de manifestations liées au vieillissement, telles que la perte de mémoire. De plus, en plus de révéler l’importance de l’ultrastructure mitochondriale dans le maintien de l’homéostasie du glutamate dans des conditions physiologiques, cette étude a également découvert le rôle pathologique des fragments de microARN dérivés de l’ARN de transfert dans le vieillissement et les maladies liées au vieillissement.

L'équipe de recherche a d'abord découvert, grâce au séquençage de l'ARN, que par rapport aux jeunes souris, le Glu-5'tsRNA-CTC dans le cerveau des souris âgées augmentait de manière significative, et que l'augmentation du Glu-5'tsRNA-CTC était causée par l'angiogénine (ANG, une ribonucléase de la famille des ARNases A responsable du clivage de l'ARN de transfert). Chez les jeunes, l’angiogénine est principalement distribuée dans le noyau cellulaire sous une forme phosphorylée. Avec l'apparition du vieillissement, l'angiogénine se déphosphoryle progressivement et se distribue progressivement dans le cytoplasme pour cliver l'ARN de transfert, ce qui entraîne la production d'un grand nombre de fragments de microARN. Il convient de mentionner que le site sérine 28 (Ser28) de l'angiopoïétine est le site qui médie la phosphorylation de l'angiopoïétine.

Grâce à des expériences de coloration de marqueurs, l'équipe de recherche a découvert que les Glu-5'tsRNA-CTC étaient concentrés dans les mitochondries des neurones. Après avoir soigneusement comparé le contenu des Glu-5'tsRNA-CTC dans diverses structures mitochondriales, ils ont déterminé que les Glu-5'tsRNA-CTC étaient principalement concentrés dans la matrice mitochondriale. Étonnamment, il n'y a pas d'angiogénine dans les mitochondries, ce qui indique que le Glu-5'tsRNA-CTC doit entrer dans les mitochondries par d'autres moyens plutôt que d'être directement clivé dans les mitochondries. Les sondes d’ARN et l’analyse par spectrométrie de masse ont fourni la réponse. L'ARN synthétase de transfert de leucine 2 synthétisée dans le cytoplasme est le « complice » qui se lie au Glu-5'tsRNA-CTC et l'aide à entrer dans les mitochondries. Après que l'ARN de transfert de leucine synthétase 2 se lie au site UUA de Glu-5'tsRNA-CTC, Glu-5'tsRNA-CTC est englouti par les mitochondries dans la matrice mitochondriale à l'aide de l'ARN de transfert de leucine synthétase 2. Cependant, cette liaison empêche l'ARN de transfert de leucine synthétase 2 d'interagir avec son « partenaire » d'origine - l'ARN de transfert de leucine mitochondrial, car Glu-5'tsRNA-CTC occupe le site de liaison à l'avance, ce qui rend impossible l'aminoacylation normale de l'ARN de transfert de leucine mitochondrial (Figure 2).

Figure 2 Schéma de la liaison compétitive entre Glu-5'tsRNA-CTC et l'ARN de transfert de leucine mitochondrial

La leucine existe dans de nombreuses protéines codées par le génome mitochondrial. En raison de l'interférence de Glu-5'tsRNA-CTC, la leucine ne peut pas être normalement aminoacylée, ce qui entraîne l'incapacité de traduire et de produire normalement des protéines mitochondriales. Comme mentionné dans l’article précédent, avec le processus de vieillissement, les crêtes mitochondriales se rétractent progressivement vers la membrane interne des mitochondries. En utilisant des souris knockout Glu-5'tsRNA-CTC et la microscopie électronique à transmission (MET), l'équipe de recherche a découvert que la rétraction des crêtes mitochondriales est due à l'incapacité des protéines mitochondriales à être traduites normalement causée par Glu-5'tsRNA-CTC. Cela conduit finalement à une altération de la fonction mitochondriale.

Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus courant dans la signalisation interneuronale. Il est libéré de la membrane présynaptique et reconnu par les récepteurs du glutamate sur la membrane postsynaptique pour activer les signaux en aval. La dernière étape de la synthèse du glutamate dans la membrane présynaptique est la conversion de la glutamine en glutamate catalysée par la glutaminase, située sur les crêtes mitochondriales. Par conséquent, lorsque le vieillissement conduit finalement à une structure anormale des crêtes mitochondriales, le degré d'ubiquitination de la glutaminase augmente, ce qui entraîne la dégradation d'une grande quantité de glutaminase et une diminution de son contenu, ce qui conduit finalement à une diminution du contenu en glutamate entre les synapses et à une diminution significative de la capacité de mémoire des souris. En plus d'indiquer directement que l'augmentation de Glu-5'tsRNA-CTC est directement liée aux déficits de mémoire causés par le vieillissement, les résultats ci-dessus suggèrent également que la réduction de la teneur en Glu-5'tsRNA-CTC peut protéger les souris âgées du dysfonctionnement mitochondrial, des troubles du métabolisme du glutamate et du dysfonctionnement de la mémoire (Figure 3).

Figure 3 Diagramme schématique des effets pathologiques du Glu-5'tsRNA-CTC

En plus d'une série d'études sur des souris, l'équipe de recherche a également constaté des niveaux accrus de Glu-5'tsRNA-CTC dans le cerveau de primates âgés (singes rhésus et humains). Ces phénomènes suggèrent en outre que le Glu-5'tsRNA-CTC pourrait être une cible potentielle pour le traitement des troubles de la mémoire liés au vieillissement. Par conséquent, l'équipe de recherche a conçu un oligonucléotide antisens (ASO) ciblant le Glu-5'tsRNA-CTC pour le traitement. L'oligonucléotide antisens est un oligonucléotide synthétisé chimiquement, généralement d'une longueur de 12 à 30 nucléotides, qui peut s'apparier et se lier à l'ARN cible via des règles d'appariement de bases, provoquant ainsi la dégradation ou la rupture de l'ARN cible, ou occupant le site de liaison de l'ARN cible, le rendant incapable de se traduire normalement, jouant ainsi un rôle inhibiteur. L'équipe de recherche a utilisé avec succès l'oligonucléotide antisens Glu-5'tsRNA-CTC pour obtenir des effets thérapeutiques idéaux chez la souris. Bien sûr, bien que l'équipe de recherche ait réalisé une avancée majeure dans l'étude du Glu-5'tsRNA-CTC, un fragment de microARN dérivé de l'ARN de transfert, il existe en réalité de nombreux fragments de microARN dans les cellules. Il n’est pas exclu que d’autres fragments de microARN jouent également un rôle important dans des conditions physiologiques ou pathologiques. Peut-être qu’à l’avenir, la combinaison d’oligonucléotides antisens de plusieurs fragments de microARN constituera une meilleure méthode de traitement.

Références :

[1] Daum B, Walter A, Horst A, Osiewacz HD, Kühlbrandt W. Dissociation des dimères d'ATP synthase en fonction de l'âge et perte des crêtes de la membrane interne dans les mitochondries. Proc Natl Acad Sci US A. 17 septembre 2013 ;110(38):15301-6. doi: 10.1073/pnas.1305462110. Epub 2013 4 sept. PMID : 24006361 ; ID PMC : PMC3780843.

[2] Li D, Gao X, Ma 10.1016/j.cmet.2024.02.011. Publication électronique avant impression. PMID : 38458203.