Entretien avec Yu Wenqiang : La naissance, le vieillissement, la maladie et la mort ne sont pas seulement liés aux gènes, mais également régulés par l'épigénétique

Comme le dit le proverbe : « Une mère donne naissance à neuf fils, et chacun d’eux est différent. »

On peut constater que l’environnement acquis a un impact profond sur les enfants. En fait, même les jumeaux identiques ont les mêmes gènes, mais leurs personnalités et leurs signes physiques sont souvent très différents. Ceci est étroitement lié à l’épigénétique. De plus, différentes habitudes alimentaires et modes de vie affecteront également notre santé par le biais de la régulation épigénétique.

L'invité que nous interviewons aujourd'hui est le professeur Yu Wenqiang, chercheur à l'Institut des sciences biomédicales de l'Université Fudan et directeur adjoint exécutif de l'Institut de génomique et d'épigénomique. Le professeur Yu Wenqiang est un expert de haut niveau dans le domaine de l’épigénétique dans mon pays. Il a récemment édité une monographie intitulée « Épigénétique ». Grâce à cette interview, nous pouvons découvrir ce qu’est l’épigénétique. À quels phénomènes de vie intéressants est-il lié ? Comment l’épigénétique influence-t-elle notre santé et nos maladies ?

Q : Pouvez-vous expliquer ce qu’est l’épigénétique ? En quoi diffère-t-elle de la génétique classique ?

Yu Wenqiang : En un mot, l’épigénétique est un pont entre notre corps et l’environnement extérieur.

En matière de génétique ou d’épigénétique, il existe en fait de bons exemples à expliquer. Par exemple, on dit souvent « on récolte ce que l’on sème ». Il s’agit certainement d’un problème génétique. Un autre exemple est : « un dragon donne naissance à un dragon, un phénix donne naissance à un phénix et l'enfant d'une souris creusera des trous. » Cela peut également être considéré comme un problème génétique.

En ce qui concerne la génétique ou l’épigénétique, je pense qu’un exemple plus extrême peut expliquer les différences entre la génétique et l’épigénétique. Le mot épigénétique lui-même est appelé « épigénétique », et « épi » signifie « au-dessus de quelque chose ».

Prenons l’exemple le plus extrême : le clonage humain. Vous voulez vous cloner. Après le clonage, vous serez le même d’un point de vue génétique, mais toujours différent de l’original. C'est parce que lorsque vous étiez à l'origine dans le ventre de votre mère, le vous cloné peut être dans un environnement différent. Votre environnement de naissance il y a des décennies et votre nouvel environnement de naissance sont complètement différents, et l'environnement éducatif est également complètement différent. Donc, de ce point de vue, vous pourriez être capable de cloner vos gènes, mais vous ne pourrez jamais vous cloner vous-même.

Nous disons souvent que la génétique parle de choses entre différentes espèces, comme des souris donnant naissance à des souris et des singes donnant naissance à des singes. Mais quand il s’agit d’épigénétique, d’un point de vue individuel, vous ne pouvez être que vous-même, et personne d’autre ne peut être identique à vous, même s’il est cloné.

Certaines personnes disent que les araignées naissent avec la capacité de tisser des toiles, ou l’apprennent-elles ? Après la naissance de l'araignée, nous la plaçons dans un endroit où elle ne peut pas voir comment les autres araignées tissent leurs toiles, mais elle peut quand même tisser une toile. Bien qu'il ne soit pas aussi beau que les autres, il a toujours la capacité de tisser une toile. La génétique détermine de nombreuses choses qui diffèrent entre les espèces, ainsi que certaines compétences innées.

L’épigénétique peut modifier ces compétences pour les rendre plus raffinées et différentes, de sorte que les deux sont complètement différentes. On peut considérer la génétique comme les différences entre différentes espèces, et l’épigénétique comme la façon dont sont façonnées les différences individuelles entre la même espèce, qui est étroitement liée à l’environnement.

Le concept d’épigénétique est apparu pour la première fois dans les années 1930. Il fait référence à l’impact de l’environnement sur les espèces. Par exemple, les traits produits par l’impact de l’environnement sur les plantes peuvent-ils être hérités ? Plus tard, on a découvert que de tels traits pouvaient être hérités, d'où le mot « épigénétique ».

En fait, l’épigénétique a été la première à évoquer la question de savoir si les caractéristiques de certaines espèces peuvent être héritées après avoir été modifiées par des facteurs environnementaux.

Q : Quels phénomènes physiologiques intéressants sont liés à l’épigénétique ?

Yu Wenqiang : Il existe en fait de nombreux exemples qui peuvent être utilisés pour parler de certains phénomènes très importants en épigénétique. Par exemple, il existe un concept très important d’empreinte génétique en épigénétique. Pourquoi la naissance de chacun d’entre nous nécessite-t-elle la combinaison des gènes du père et de la mère ?

D’un point de vue génétique, le père fournit la moitié de l’ADN et la mère fournit la moitié du matériel génétique. Si deux copies d’ADN de personnes différentes peuvent être fournies en même temps, il peut s’agir d’un individu biologique. L’ADN fourni par le père ou l’ADN fourni par la mère peuvent être les mêmes, mais leur épigénétique est différente, comme l’empreinte génétique. Certains gènes doivent être exprimés par le père, et certains gènes doivent être exprimés par la mère. Bien que l'ADN fourni par maman et papa soit le même, leur épigénétique est différente, de sorte qu'un individu complet est formé.

Chez d’autres animaux, comme les souris, nous pouvons les faire se reproduire par parthénogenèse en modifiant certains éléments épigénétiques, comme l’empreinte génétique. Mais d’une manière générale, c’est impossible dans des conditions physiologiques normales. Les gènes des deux parents doivent être combinés. Bien que le matériel génétique fourni par le père et la mère soit le même, ses modifications épigénétiques sont différentes, de sorte qu'il joue des rôles différents à des moments différents. Si quelque chose ne va pas avec cette épigénétique, cela peut provoquer de nombreuses maladies. C’est pourquoi une personne a besoin d’un père et d’une mère pour naître.

Il existe un autre phénomène très important qui peut être expliqué par l’épigénétique. L’ADN de chacune de nos cellules provient en fait de nos parents. L’ADN des cellules du foie et des cellules pulmonaires est le même, mais pourquoi fait-on la distinction entre les cellules du foie et les cellules pulmonaires ? Ce n’est pas parce que leur ADN est différent, mais parce que les modifications épigénétiques sont différentes. Cela explique également pourquoi l’épigénétique est importante.

Ainsi, de ce point de vue, la raison pour laquelle chaque cellule de nos tissus et organes humains est différente est que la régulation épigénétique différente rend nos cellules différentes.

Une autre question concerne le vieillissement, par exemple pourquoi les gens vieillissent-ils lentement ? Théoriquement, de nombreux gènes peuvent muter depuis la naissance jusqu’à aujourd’hui. Cependant, le corps humain possède 3 milliards de paires de bases et le risque de mutation devrait être très faible. La régulation épigénétique est en constante évolution et joue un rôle très important.

Q : Quels phénomènes intéressants dans la nature peuvent être expliqués par l’épigénétique ?

Yu Wenqiang : Par exemple, dans la nature, l’exemple entre les abeilles ouvrières et les reines des abeilles. La reine des abeilles se forme après la naissance de l'abeille ouvrière. Si on la nourrit de gelée royale, elle deviendra reine des abeilles. Si vous lui donnez de la nourriture normale, elle deviendra une abeille ouvrière. D’un point de vue environnemental, les habitudes alimentaires changeront également de genre et de fonction.

Il y a quelque temps, quelqu’un a étudié la détermination du sexe chez les espèces. On dit que le genre est déterminé par les chromosomes. Les hommes ont des chromosomes Y, tandis que les femmes n’en ont pas. En fait, les changements de genre de certaines espèces sont très particuliers. Par exemple, les tortues peuvent changer de sexe en fonction de la température.

Question : L’épigénétique est étroitement liée au diagnostic et au traitement précoces des maladies. Comment pouvons-nous mieux utiliser l’épigénétique pour détecter et traiter les maladies à un stade précoce ?

Yu Wenqiang : Il s’agit en fait d’une question d’application de l’épigénétique. Par exemple, je viens de parler de la modification épigénétique, qui comprend la méthylation des gènes, la modification des histones, l’ARN non codant et d’autres aspects. En fait, du point de vue du stade d’apparition de la maladie, l’épigénétique joue un rôle important et les phénomènes épigénétiques sont réversibles. Une fois qu'une mutation génétique se produit, il est très difficile de modifier le gène, mais l'épigénétique, y compris la méthylation des gènes et la modification des histones, est produite par une intervention dans l'environnement externe et est réversible, ce qui nous fournit un moyen et une méthode de traitement très importants.

De plus, nous disons souvent que l’hérédité épigénétique peut survenir tôt ou très tôt. Notre compréhension d’une maladie peut être visualisée à travers la morphologie. Par exemple, si l’on prend l’exemple d’une tumeur, il peut y avoir des changements au stade le plus précoce de la carcinogenèse tumorale. Plus tard, lorsque la tumeur atteint le stade de métastase, de nombreux changements se produisent dans sa modification épigénétique, et de nombreux changements se produisent à nouveau au stade de métastase. Quoi qu’il en soit, l’épigénétique traverse tout le processus de développement tumoral.

Un diagnostic précoce est très important pour le traitement du cancer. Si le diagnostic est posé tôt, le taux de survie à 5 ans sera plus élevé. Récemment, un diagnostic ultra-précoce a été découvert, ce qui permet de diagnostiquer la maladie avant que la pathologie ne la considère comme une tumeur. Le taux de survie à cinq ans est très élevé, tant en Chine qu’à l’étranger.

Le taux de survie à cinq ans du cancer en Chine est environ la moitié de celui des États-Unis. Si le cancer est diagnostiqué à un stade ultra-précoce, c’est-à-dire au stade précoce du cancer, le taux de survie à cinq ans sera très élevé.

Du point de vue de l’épigénétique, du diagnostic ultra-précoce, nous savons que certains épigénétiques peuvent avoir subi des modifications dans les gènes. De ce point de vue, les marqueurs pan-cancéreux que nous avons récemment développés sont très intéressants. Ils peuvent en effet être détectés dès les stades ultra-précoces de la tumeur. Prenons l’exemple du cancer du col de l’utérus : les lésions de bas grade et de haut grade sont appelées lésions précancéreuses, mais les lésions de bas grade peuvent souvent revenir à la normale, tandis que les lésions de haut grade ont une forte probabilité de devenir des tumeurs.

Nous avons constaté que la méthylation change réellement dans les lésions de haut grade. En d’autres termes, grâce à ces tests, nous pouvons générer des alertes précoces avant l’apparition de la tumeur, et établir un diagnostic peut être très important.

De plus, grâce à certaines mesures de diagnostic précoce, le développement de médicaments sera plus pratique. Parce que l'épigénétique est intrinsèquement réversible, elle peut être éliminée par méthylation spécifique au site, ou certains médicaments épigénétiques actuels, tels que certains inhibiteurs d'HDAC, d'acétylase, de désacétylase, ainsi que la méthylation et la déméthylase de l'ADN, ont été utilisés comme médicaments dans des maladies telles que le SMD et le syndrome myélodysplasique.

Il nous faudra peut-être travailler davantage en matière de diagnostic précoce de la maladie, et je pense qu’il y aura encore du travail à faire en matière de traitement. Nous espérons qu’il y aura davantage de méthodes et de technologies pour le diagnostic précoce des maladies et également pour certains traitements de maladies.

Q : Actuellement, de nombreuses sociétés pharmaceutiques développent des médicaments épigénétiques. Pouvez-vous nous en dire plus à ce sujet ?

Yu Wenqiang : Du point de vue des médicaments épidémiologiques, les médicaments pour la méthylation des gènes, tels que certains inhibiteurs de la méthylase, sont une déméthylation du génome entier. Je pense que la déméthylation spécifique au site est une direction future.

De plus, la zone de modification des histones comprend le LSD1 découvert par le professeur Shi Yang, ainsi que diverses enzymes telles que les méthylases d'histones, les déméthylases, les acétylases et les désacétylases. Parmi eux, des médicaments ciblant les méthylases et les déméthylases sont en cours de développement, et il n’existe probablement pas encore de médicament sur le marché.

Cependant, des médicaments tels que l’acétylase et la désacétylase sont bel et bien utilisés dans la pratique clinique, et les médicaments de méthylation ou de déméthylation ciblés pourraient être plus significatifs à l’avenir.

D’autre part, de nombreuses entreprises travaillent sur des médicaments à base d’ARN. Par exemple, lorsque les molécules d’ARNsi sont apparues, tout le monde pensait que l’ARNsi pouvait être transformé en médicaments, mais après un long moment, de nombreux problèmes ont été découverts.

Après l’émergence des vaccins à ARN, ce problème a été résolu, de sorte que les médicaments à ARN sont devenus très populaires récemment. Au début, la meilleure façon pour nous d’utiliser des médicaments chimiques était de cribler des médicaments à petites molécules et de réaliser un dépistage de maladies, mais les médicaments à ARN sont différents. Un autre point important est qu’il reste encore beaucoup de travail à faire sur les médicaments protéiques et les médicaments à base d’anticorps.

Je crois que les médicaments à base de petits acides nucléiques constituent la troisième génération de médicaments et la direction de la recherche future sur les médicaments. C’est parce que la façon la plus simple de développer des médicaments à base de petits acides nucléiques est d’apparier des bases, et la méthode d’appariement n’est rien d’autre que de trouver une bonne cible et de la délivrer. Je pense donc que les médicaments à base de petits acides nucléiques pourraient constituer une orientation très importante à l’avenir. Pour de nombreuses maladies, je crois que nos industries nationales émergentes, nos scientifiques nationaux et nos secteurs industriels peuvent saisir ces bonnes opportunités actuelles et faire beaucoup de choses.

L’épigénétique est l’un des domaines émergents qui s’est développé relativement tôt dans mon pays et qui n’est pas désavantagé au niveau international. Si nous le faisons, ce ne sera pas pire que ce que nous faisons à l’étranger. J’espère donc que tout le monde investira davantage dans la recherche et le développement de médicaments à base de petits acides nucléiques et accordera plus d’attention à son développement. Peut-être pourrions-nous créer un médicament aux caractéristiques chinoises qui serait très efficace contre certaines maladies.

Cet article est un travail soutenu par le projet de vulgarisation scientifique du ciel étoilé de Chine.

Interviewé : Yu Wenqiang, chercheur, Institut des sciences biomédicales, Université Fudan

Intervieweur : Ye Shuisong, rédacteur en chef de Deep Science

Réviseur : Tao Ning, chercheur associé, Institut de biophysique, Académie chinoise des sciences

Produit par : Association chinoise pour la science et la technologie, Département de vulgarisation scientifique

Producteur : China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.