La nouvelle variante d’Omicron est plus contagieuse et présente une évasion immunitaire accrue. Quel est l’antidote ultime ?

Depuis l’émergence du variant Omicron du nouveau coronavirus à la fin de l’année dernière, de nouvelles sous-souches sont apparues les unes après les autres, déclenchant une nouvelle vague d’épidémies dans les pays du monde entier. L’infectiosité et la capacité à échapper à la neutralisation des anticorps de ces nouveaux variants ont considérablement augmenté par rapport au passé. Heureusement, la gravité et les taux de mortalité causés par Omicron et ses sous-lignées ont considérablement diminué par rapport aux souches originales précédentes du coronavirus et aux variantes Delta.

Écrit par | Crécerelle

Produit par : Science Popularization China

Mutation folle

Au cours des six derniers mois, les scientifiques ont découvert plusieurs sous-souches de la variante Omicron du nouveau coronavirus. Parmi eux, BA.4, BA.2.12.1 et BA.5 ont été découverts pour la première fois en Afrique du Sud et aux États-Unis, entraînant une nouvelle augmentation des cas confirmés locaux. Ces nouvelles sous-lignées d'Omicron ont des capacités d'évasion immunitaire plus fortes, et jusqu'à présent, il n'est pas clair si ces nouveaux sous-types provoqueront une augmentation du nombre d'infections dans le monde l'hiver dernier comme les précédents BA.1 et BA.2.

John Moore, immunologiste à Weil Cornell Medicine, a déclaré qu'il n'y avait pas lieu de paniquer. Ces nouvelles souches apporteront certainement de nouveaux problèmes, mais rien ne prouve qu’elles soient plus dangereuses ou plus pathogènes que les souches Omicron précédentes. De plus, la vaccination ou l’infection par le nouveau coronavirus peuvent encore réduire la gravité de la maladie causée par la plupart des nouveaux sous-systèmes. Cependant, l’émergence de nouvelles sous-lignées pourrait modifier les plans des sociétés pharmaceutiques visant à commercialiser des vaccins ciblant des sous-lignées spécifiques [1]. Bien que le nombre d’infections et d’hospitalisations en Afrique du Sud et aux États-Unis augmente, les chercheurs pensent que les vagues d’infections causées par des lignées variantes spécifiques deviendront de plus en plus prévisibles.

La variante Omicron du nouveau coronavirus (B.1.1.529) a été découverte pour la première fois au Botswana en novembre 2021 et a rapidement été découverte en Afrique du Sud[3]. Omicron se réplique plus rapidement que le variant Delta et présente un taux d’infection secondaire plus élevé. Une étude menée au Qatar a montré que, par rapport aux personnes infectées pour la première fois, les personnes ayant eu la COVID-19 avaient un risque inférieur de 85 à 90 % d'être réinfectées par Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351) et Delta (B.1.617.2), tandis que le risque d'être réinfecté par Omicron n'était réduit que de 56 %. Il n’est pas encore clair si Omicron est intrinsèquement plus contagieux, mais des études in vitro non publiées ont montré que par rapport à Delta, Omicron préfère se répliquer dans les cellules épithéliales nasales et les tissus bronchiques, ce qui peut être l’une des raisons pour lesquelles il est plus contagieux[6]. De plus, les symptômes de l’infection à Omicron sont relativement moins graves. Une analyse réalisée en Angleterre a montré que le risque d’hospitalisation et de décès dû à une infection par Omicron est environ un tiers de celui dû au Delta. [2]

Peu de temps après l’apparition de la variante Omicron, ses deux sous-souches BA.1 et BA.2 ont également été découvertes en Afrique du Sud à peu près au même moment. Dès son apparition, le BA.2 a rapidement remplacé le BA.1, auparavant répandu. En janvier 2022, BA.2 est apparu pour la première fois aux États-Unis ; L'infection à grande échelle découverte à Shanghai à partir de mars a également été causée par BA.2. Par rapport à la version initiale du nouveau coronavirus (SARS-CoV-2), BA.2 et BA.1 ont 32 mutations en commun ; BA.2 présente 28 mutations supplémentaires qui sont différentes de BA.1. Certains des sites de mutation sont situés dans des fragments de gènes responsables du codage du domaine de liaison au récepteur (RBD), qui affecte la liaison du virus au récepteur de l'hôte. Étant donné que les résultats du test d'acide nucléique sont difficiles à distinguer de ceux du test Delta, BA.2 est également appelé « Omicron furtif » et est environ 1,5 fois plus contagieux que la version originale. À la mi-avril, les infections à BA.2 représentaient 90 % de toutes les infections à la COVID-19 aux États-Unis, mais n’ont pas provoqué de nouveau cycle de transmission à grande échelle, en partie grâce à la protection immunitaire fournie par l’infection précédente à BA.1.

En avril de cette année, la sous-lignée BA.2.12.1 de la souche Omicron a été découverte à New York. Il est étroitement lié au BA.2, mais il est 25 % plus contagieux. Le 30 avril, le premier cas d’infection par BA.2.12.1 a été découvert dans mon pays, un cas importé de Guangzhou[8]. Selon les données publiées par le CDC américain le 17 mai, les infections à BA.2.12.1 représentent désormais 48 % de tous les cas aux États-Unis. CNBC a rapporté qu'au 11 mai, BA.2.12.1 était apparu dans 23 pays[12].

Cependant, Omicron n’a pas cessé de muter, ni de se propager. Le 29 avril, le premier cas d’infection BA.5 a été découvert dans mon pays, un cas importé de Shanghai. Le patient s’est rétabli le 12 mai[10]. Le 4 mai, le premier cas d’infection à BA.4 a été découvert, un cas importé de Guangzhou[9].

En fait, BA.4 et BA.5 ont montré des signes en Afrique du Sud dès janvier de cette année, mais la flambée des cas ne s'est produite que récemment : du 17 avril au 7 mai, le nombre de cas confirmés par jour a décuplé (de milliers de cas par jour à des dizaines de milliers de cas par jour), ce qui montre que ces deux sous-systèmes sont plus contagieux que BA.2. Penny Moore, virologue à l'Université du Witwatersrand à Johannesburg, a déclaré : « L'épidémie en Afrique du Sud a clairement refait surface, et elle semble entièrement due aux souches BA.4 et BA.5. Le nombre d'infections a de nouveau explosé. Rien que dans mon laboratoire, six étudiants ont pris un arrêt maladie. » Au 17 mai, outre l’Afrique du Sud, des infections au virus BA.4 ont été signalées dans 17 pays à travers le monde, avec un total ne dépassant pas 700 cas ; Des infections au virus BA.5 ont été observées dans 16 pays, avec un total de 300 cas maximum.

Fig. 1 Arbre phylogénétique des variantes du SARS-CoV-2 récemment découvertes. [10]

Évasion immunitaire

Un article préliminaire publié sur medRxiv le 2 mai de cette année indiquait que par rapport à BA.1, BA.4 et BA.5 avaient des capacités d'échappement immunitaire plus fortes. Même si vous avez été vacciné ou avez été infecté par BA.1, vous ne pourrez peut-être pas éviter une réinfection par BA.4 ou BA.5. Des chercheurs en Afrique du Sud ont collecté des échantillons de sang de patients infectés par BA.1, y compris des cas vaccinés et non vaccinés, en novembre et décembre 2021. Les anticorps contenus dans ces échantillons de sang ont été testés et leur capacité à neutraliser les sous-souches BA.4 et BA.5 était plusieurs fois inférieure à leur capacité à neutraliser d'autres sous-lignées d'Omicron. Cependant, malgré cela, les anticorps des personnes vaccinées sont encore un peu plus efficaces. Cela peut être dû au fait qu’après la fin de l’épidémie de la sous-lignée BA.1 en Afrique du Sud, l’immunité des populations contre le BA.1 s’est progressivement estompée.

Le même jour, un autre article pré-imprimé publié sur bioRxiv a également rapporté que les anticorps des patients qui se sont remis d'une infection par BA.1 étaient moins capables de neutraliser les sous-lignées BA.4, BA.5 et BA.2.12.1 que la sous-lignée BA.1 dans des conditions de laboratoire. Dans cette étude, une équipe nationale a synthétisé la protéine de pointe du nouveau mutant sur la base de la séquence d'ADN du nouveau mutant, puis a testé la capacité de différents anticorps à l'empêcher de se lier aux récepteurs de surface cellulaire. Les chercheurs ont recueilli 156 échantillons de sang auprès de personnes ayant reçu le vaccin et des rappels. Certains d’entre eux avaient été infectés par le virus BA.1, et certains étaient des survivants de l’infection par le virus SARS-CoV-1 il y a 20 ans. Tout comme l’équipe sud-africaine, ils ont également constaté que les échantillons de sang des sujets infectés par BA.1 étaient moins capables de neutraliser BA.4, BA.5 et BA.2.12.1 que BA.1. Il est intéressant de noter qu’ils ont également constaté que parmi les sujets infectés par BA.1, la capacité neutralisante des échantillons de sang des sujets vaccinés était encore pire que celle des sujets non vaccinés.

En décembre dernier, le professeur David Ho de l’Université Columbia à New York a publié un article dans Nature affirmant que le variant Omicron a une capacité significative à échapper aux anticorps des quatre vaccins largement utilisés auparavant. À l’heure actuelle, son équipe a publié une prépublication indiquant que les sous-lignées BA.2.12.1 et BA.4/5 développées à partir de BA.2 ont des capacités d’échappement aux anticorps plus fortes.

Figure 2 Mutations dans la protéine de pointe de chaque sous-souche d'Omicron. [11]

L'article susmentionné publié sur bioRxiv a souligné que la nouvelle variante a la capacité de parvenir à une évasion immunitaire en évitant la neutralisation des anticorps. Les mutations portées par BA.4, BA.5 et BA.2.12.1 modifient la leucine en position 452 (L452) de la protéine de pointe. Le virus pénètre dans la cellule en liant sa protéine de pointe au récepteur de surface cellulaire, de sorte que les changements dans la séquence d'acides aminés de la protéine de pointe entraînent des changements dans les propriétés de liaison de la protéine de pointe. Le domaine où se trouve L452 est également le site clé de liaison des anticorps. Le L452 se trouve dans la région hautement variable du virus, où apparaissent quatre mutations différentes. Les chercheurs soupçonnent que cela est le résultat de la pression de sélection provoquée par la forte immunité collective induite par la vaccination et l’infection à grande échelle par Omicron, et que les mutations qui peuvent échapper à l’immunité ont été concentrées et conservées. Le mutant Delta présente également une mutation importante à la position 452, de sorte que de nombreux scientifiques accordent une attention particulière à cette position[4].

Ho estime que l’émergence de ces souches suggère que les variantes d’Omicron ont évolué et continueront d’évoluer vers des sous-lignées plus contagieuses et capables d’échapper aux anticorps.

Figure 3 Structure de surface du trimère de la protéine de pointe de chaque sous-lignée de souches Omicron. [11]

Un article préliminaire publié sur bioRxiv le 26 mai a rapporté que par rapport à la sous-souche BA.2, BA.2.12.1 n'est que 1,8 fois plus résistant au sérum du receveur du vaccin, tandis que BA.4 et BA.5 sont 4,2 fois plus résistants, de sorte que les deux derniers sont plus susceptibles de provoquer des infections à percée. Les mutations au niveau de l'acide aminé L452 de BA.2.12.1, BA.4 et BA.5 les aident à échapper aux anticorps ciblant les domaines de liaison aux récepteurs de classe 2 et de classe 3. La mutation F486V portée par BA.4 et BA.5 les aide à échapper aux anticorps ciblant les régions du domaine de liaison aux récepteurs de classe 1 et de classe 2, tout en altérant leur affinité pour le récepteur cellulaire ACE2. Cependant, la mutation inverse R493Q a restauré leur affinité pour ACE2. Parmi les anticorps thérapeutiques actuellement utilisés en clinique, seul le bebtelovimab (LY-COV1404) développé par Eli Lilly conserve encore une efficacité neutralisante complète contre BA.2.12.1, BA.4 et BA.5. [7]

Développement de vaccins et thérapie par anticorps

Dans les études en laboratoire, l'immunité développée par les personnes après une infection par BA.1 a un effet limité sur la nouvelle sous-souche, de sorte que des voix s'élèvent pour se demander si les vaccins contre Omicron développés par Moderna, Pfizer/BioNTech et d'autres sociétés pharmaceutiques sont efficaces. Moderna a testé deux versions de son vaccin à ARNm, l'une contenant des séquences du coronavirus d'origine et de la souche bêta, et l'autre contenant des séquences du coronavirus d'origine et de la sous-lignée Omicron BA.1, mais n'a pas encore rendu compte de l'efficacité de ces deux versions contre la nouvelle sous-souche. Pfizer/BioNTech teste également l'efficacité d'une injection de rappel et d'un autre vaccin basé sur BA.1, dont les résultats ne sont pas attendus avant fin juin. La FDA analysera les données et recommandera un vaccin à utiliser à l'automne, le 28 juin.

Wang Linfa, virologue à la faculté de médecine Duke-NUS, estime que le virus évolue trop rapidement et que le développement de vaccins ciblant des sous-souches spécifiques ne peut pas suivre. À l’avenir, une meilleure façon de traiter les souches mutantes pourrait être un cocktail d’anticorps monoclonaux à large spectre ciblant plusieurs sous-souches (c’est-à-dire la combinaison de plusieurs anticorps monoclonaux).

Des études ont montré que l’anticorps F61 isolé du sang de patients guéris infectés par la souche originale du nouveau coronavirus peut neutraliser cinq variantes, dont BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.3 et BA.4. Un autre anticorps D2 qui se lie à différents épitopes antigéniques (épitopes, sites qui déterminent la spécificité de la liaison antigène-anticorps) peut neutraliser plusieurs souches mutantes à l'exception de BA.1.1 et BA.4. Si les deux anticorps sont utilisés en combinaison, ils présenteront des effets synergiques et seront capables de neutraliser tous les sous-types ci-dessus in vitro[5]. L’utilisation de ce type d’anticorps neutralisants à large spectre deviendra le courant dominant de la thérapie par anticorps.

Pour les personnes vulnérables aux maladies graves, notamment celles immunodéprimées, le cocktail de traitements pourrait offrir une protection pouvant aller jusqu’à plusieurs mois. Wang Linfa estime qu’il est important de protéger ces groupes sensibles car de nombreux chercheurs soupçonnent que de nouveaux mutants émergent chez les personnes infectées depuis longtemps dont le système immunitaire est incapable d’éliminer le virus.

Le principal obstacle à la thérapie par cocktails est son prix extrêmement élevé : 1 000 dollars par personne et par dose. De plus, son cycle de recherche et développement pourrait ne pas être court. Si quelqu’un pouvait réduire le coût à 50 ou 100 dollars, la thérapie par cocktails pourrait devenir une stratégie efficace pour prévenir la propagation à long terme de la COVID-19. Cela pourrait même s’avérer plus rentable que de mettre à jour constamment les vaccins.

Prédiction : La prochaine vague d'épidémie

Bien que les mutants BA.4 et BA.5 aient été découverts en Europe et en Amérique du Nord, ils ne risquent pas de provoquer une nouvelle vague d’épidémies, du moins pas encore. Tom Wenseleers, biologiste évolutionniste à l'Université catholique de Louvain en Belgique, estime qu'ils sont étroitement liés au BA.2, qui vient de se propager en Europe, de sorte que l'immunité de la population y est peut-être encore élevée. Par conséquent, leur impact sur l’Europe pourrait être moindre.

Si le nouveau coronavirus continue d’évoluer sur sa trajectoire actuelle, il pourrait devenir une maladie respiratoire saisonnière. Les schémas d’infection par la COVID-19 deviendront de plus en plus traçables, car de nouvelles mutations exploiteront toujours les failles de l’immunité collective pour envahir et favoriser sa propagation cyclique. Les scientifiques pourraient être en mesure de prédire avec une précision croissante combien de temps durera l’immunité d’une population au COVID-19 et quand de nouvelles vagues de la pandémie pourraient arriver. Jesse Bloom, biologiste de l'évolution virale au Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle, estime qu'il s'agit d'une façon d'interpréter les observations épidémiques actuelles, mais nous devons être prudents car l'échelle de temps d'observation est trop courte pour extrapoler à des lois plus largement applicables.

Références

[1] https://www.the-scientist.com/news-opinion/what-you-should-know-about-new-omicron-subvariants-70012

[2] https://www.uptodate.cn/contents/covid-19-epidemiology-virology-and-prevention

[3] https://www.yalemedicine.org/news/5-things-to-know-omicron

[4] https://www.science.org/content/article/new-versions-omicron-are-masters-immune-evasion

[5] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.27.493682v1

[6] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.31.474653v1

[7] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.05.26.493517v1

[8] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.094

[9] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.095

[10] https://weekly.chinacdc.cn/en/article/doi/10.46234/ccdcw2022.104

[11] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.30.489997v1

[12] https://www.cnbc.com/2022/05/11/who-says-omicron-bapoint4-and-bapoint5-subvariants-have-spread-to-over-a-dozen-countries.html#:~:text=Une autre sous-variante d'omicron, appelée BA.2.12.1, a été détectée, la sous-variante C, dont la plupart provient des États-Unis.

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