Dans l’attente d’une aide d’urgence, connaissez-vous les « nouvelles utilisations des anciens médicaments » ?

Auteur : Institut de matière médicale de Shanghai, Académie chinoise des sciences

L'article provient du compte officiel de l'Académie des sciences (ID : kexuedayuan)

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Au début de la nouvelle année 2020, l’épidémie du nouveau coronavirus (SARS-CoV-2) a balayé le pays. À ce stade, nous devons faire face à une dure réalité. Bien que les scientifiques aient terminé le séquençage complet du génome du nouveau coronavirus et développé un kit de détection rapide, il n’existe actuellement aucun médicament spécifique contre le nouveau coronavirus, et il faut souvent environ 10 ans pour qu’un nouveau médicament passe de la recherche et du développement en laboratoire à la commercialisation. C’est pourquoi de nombreux scientifiques se sont tournés vers de « nouvelles utilisations pour de vieux médicaments ». Que signifie exactement « de nouvelles utilisations pour d’anciens médicaments » et cette stratégie fonctionne-t-elle vraiment ? (Remarque : les médicaments mentionnés dans cet article font spécifiquement référence aux médicaments chimiques à petites molécules)

« Mettre du vin nouveau dans de vieilles bouteilles » pour accélérer le développement de médicaments

Il existe un dicton célèbre dans la recherche sur la découverte de nouveaux médicaments qui s'est transmis jusqu'à ce jour : « La meilleure façon de découvrir un nouveau médicament est de commencer avec un ancien médicament », ce qui signifie que la meilleure façon de découvrir un nouveau médicament commence avec un ancien médicament, en bref, « de nouvelles utilisations pour de vieux médicaments ». Cette idée a été proposée par James Black, pharmacologue écossais et lauréat du prix Nobel de physiologie ou médecine en 1988.

Les « anciens médicaments » désignent les médicaments qui sont déjà sur le marché ou qui font l’objet d’essais cliniques, et les « nouvelles utilisations » désignent les médicaments qui ont de nouvelles indications et sont utilisés pour traiter des maladies [1]. Deux médicaments célèbres développés par James Blake : l'antagoniste non sélectif des récepteurs bêta propranolol (nom commercial « Inderal ») et le premier antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine, la cimétidine, sont également des exemples typiques de « vieux médicaments aux nouvelles utilisations ». Le propranolol est un médicament classique pour le traitement des maladies coronariennes et de l’hypertension, et s’est récemment avéré utile dans le traitement de l’ostéoporose et du mélanome[2]. La cimétidine est un médicament révolutionnaire pour le traitement des ulcères gastroduodénaux et a récemment été utilisée pour traiter la bronchopneumopathie chronique obstructive, l'infection par le VIH, etc.[3].

Figure 1 : Deux médicaments célèbres découverts par James Black

Comme nous le savons tous, le cycle de recherche et de développement de nouveaux médicaments est long, l’investissement est énorme et le risque est élevé. Cela a toujours été un travail qui exige « un travail lent et soigné » et « un faux pas peut conduire à un échec complet ». La découverte de médicaments pour des maladies spécifiques, en prenant comme exemple les médicaments chimiques à petites molécules, nécessite de passer par un parcours difficile et risqué depuis l'obtention de composés principaux actifs dans des modèles cellulaires in vitro jusqu'à l'application clinique finale, y compris l'évaluation de l'activité et de l'efficacité à plusieurs niveaux, le ciblage et l'exploration du mécanisme d'action, l'évaluation de la toxicité et de la sécurité, l'évaluation des performances métaboliques, etc. Les anciens médicaments qui ont passé de nombreux tests peuvent au moins répondre rapidement aux exigences de base en matière d'évaluation de la sécurité des médicaments et de métabolisme, et devraient donc accélérer le processus de découverte de nouveaux médicaments.

En retraçant l’histoire du développement de « nouvelles utilisations pour d’anciens médicaments », les découvertes accidentelles dans les applications cliniques ont conduit à de nombreux cas de réussite, et certains anciens médicaments n’ont pas seulement obtenu un « deuxième succès ». Cet article utilise l'aspirine et la thalidomide comme exemples pour présenter les « nouvelles utilisations » directes des « anciens médicaments » et utilise le développement antibactérien à « effet non antibiotique » du médicament antifongique chlorhydrate de nétifine comme exemple pour présenter les « nouvelles utilisations » indirectes des « anciens médicaments ». Enfin, il aborde brièvement les stratégies candidates pour les « nouvelles utilisations d’anciens médicaments » contre la pneumonie à nouveau coronavirus.

La nouvelle mission de l'aspirine

Il y a plus de trois mille ans, le papyrus Ebers, le plus ancien document médical de l’Égypte ancienne, rapportait que les anciens Égyptiens utilisaient l’écorce de saule à des fins anti-inflammatoires et analgésiques. Les anciens Chinois ont découvert très tôt la valeur médicinale du saule. Selon le « Shennong Bencao Jing », les racines, l’écorce, les branches et les feuilles du saule peuvent toutes être utilisées comme médicament. Ils ont pour effet d'éliminer les mucosités et d'améliorer la vue, d'évacuer la chaleur et de détoxifier, de favoriser la diurèse et de prévenir les gaz. L'application externe peut traiter les maux de dents. Ce n’est qu’en 1828 que le pharmacien allemand Joseph Buchner a purifié pour la première fois le principe actif salicine à partir de l’écorce de saule, qui était le prototype de l’aspirine. Après des années d'exploration, en 1899, la demande de brevet d'invention pour l'acide acétylsalicylique a été approuvée aux États-Unis et l'usine pharmaceutique allemande Bayer a commencé à produire officiellement ce « médicament magique » sous le nom commercial d'aspirine. L’aspirine est utilisée comme antipyrétique et analgésique depuis plus de cent ans et constitue véritablement un médicament centenaire.

Avec l’approfondissement continu de la recherche clinique, de nombreuses nouvelles fonctions et effets de l’aspirine ont été progressivement découverts. Nous devons parler du rôle de l’aspirine dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires. Les « Lignes directrices pour la prévention des maladies cardiovasculaires en Chine (2017) » répertorient l’aspirine comme médicament de base pour la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires. L'aspirine à faible dose peut acétyler la cyclooxygénase plaquettaire et inhiber la production plaquettaire de thromboxane A2, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire et prévenant la thrombose[4]. Ces dernières années, des rapports ont été publiés sur le rôle de l’aspirine dans la prévention et le traitement du cancer. Par exemple, des chercheurs de la Mayo Clinic aux États-Unis ont découvert que les personnes qui prenaient de l’aspirine présentaient un risque significativement réduit de développer un cancer des voies biliaires [5]. Cependant, le mécanisme antitumoral de l’aspirine n’est pas encore clair et nécessite des études plus approfondies.

Figure 2 : L'aspirine a été découverte accidentellement dans l'écorce de saule

Les résultats de l’aspirine dans les « nouvelles utilisations de médicaments anciens » sont encourageants. Des études ont montré que l’aspirine peut également prévenir la maladie d’Alzheimer, réduire la glycémie, traiter la thrombose cérébrale, la dysménorrhée, la polyarthrite rhumatoïde et prévenir et traiter la rétinopathie diabétique. Mais l’aspirine n’est pas un « médicament magique » universel. Le dosage et le déroulement du traitement sont très différents selon les maladies traitées. De plus, comme le dit le vieil adage « ce qui est bon pour l’un est mauvais pour l’autre », l’aspirine ne convient pas à tout le monde[6].

La résurrection de la thalidomide

Le tristement célèbre médicament chiral thalidomide, commercialisé sous le nom commercial « Thalidomide », est également un exemple classique d’un ancien médicament utilisé d’une nouvelle manière. Dans les années 1950, la thalidomide a été lancée comme analgésique et antiémétique en l’absence de preuves cliniques suffisantes de sécurité, principalement pour le traitement des nausées et des vomissements pendant la grossesse. Cependant, en quelques années seulement, l’utilisation de la thalidomide a provoqué des dizaines de milliers de cas de phocomélie chez les nouveau-nés dans le monde[7]. En 1960, des recherches ont montré que la thalidomide, en tant que composé chiral, a pour activité d'inhiber les réactions de grossesse dans sa configuration R, tandis que la configuration S peut provoquer une fausse couche chez les femmes enceintes et même être tératogène pour les nouveau-nés. La thalidomide fut officiellement retirée du marché en 1963, et « l’incident du fœtus scellé » devint une tragédie dans l’histoire de la médecine.

Figure 3 : Enfants atteints de phocomélie et de thalidomide

« Quand la route tourne, un pont sur le ruisseau apparaît soudainement. » Mais par hasard, la thalidomide « est revenue à la vie ». L'érythème noueux lépreux (ENL) est une maladie inflammatoire aiguë associée à une douleur intense et persistante. En 1964, le CHU de Marseille accueille un patient atteint d'érythème noueux lépreux qui souffre d'insomnie persistante. Le médecin a administré de la thalidomide au patient dans l’espoir que cela aurait un effet sédatif. En conséquence, il a été découvert de manière inattendue que la thalidomide pouvait soulager efficacement les symptômes cutanés des patients atteints de lèpre érythémateuse noueuse. Ce n’est qu’en 1991 que les chercheurs ont découvert que la thalidomide pouvait exercer ses effets anti-inflammatoires en inhibant le facteur de nécrose tumorale. En 1994, on a découvert qu’il pouvait inhiber l’angiogenèse, ayant ainsi un effet antitumoral. En 1998, la thalidomide a été approuvée par la FDA pour le traitement du myélome multiple, une tumeur sanguine maligne.

Aujourd'hui, la thalidomide est revenue sur le devant de la scène pour ses effets pharmacologiques sur l'immunité, l'anti-inflammation, l'anti-angiogenèse et d'autres aspects. De la tristement célèbre « Thalidomide » à un nouveau médicament anticancéreux, la thalidomide est devenue un microcosme de l’histoire de la recherche et du développement de médicaments destinés à l’homme.

L'ennemi juré des « superbactéries » pourrait être le descendant des « vieux médicaments »

Avec le développement du criblage de médicaments à haut débit et des technologies omiques, les « nouvelles utilisations pour les anciens médicaments » se sont progressivement débarrassées du dilemme des découvertes « accidentelles » et se dirigent vers l’autoroute des découvertes « ciblées ».

Pour chaque cible médicamenteuse (macromolécules biologiques, voies biologiques, phénotypes de maladies, etc. qui ont des fonctions pharmacologiques dans le corps et sur lesquelles les médicaments peuvent agir), le processus de recherche de petites molécules chimiques ayant une activité satisfaisante est comme faire face à une serrure exquise et devoir trouver une clé tout aussi exquise qui s'y adapte parfaitement. Les nouvelles cibles manquent souvent de telles petites molécules chimiques actives, et le criblage d'anciennes bibliothèques de médicaments basées sur de nouvelles cibles ou phénotypes peut aider à accélérer la découverte de ces « clés » et à réaliser une intervention sur de nouvelles cibles et des recherches sur les fonctions biologiques. De plus, l’optimisation basée sur d’anciens médicaments peut considérablement raccourcir le cycle de recherche préclinique de la découverte de composés principaux, de l’optimisation de composés principaux et même des médicaments candidats. Dans le même temps, sur la base de propriétés pharmacocinétiques claires et de paramètres de sécurité, il peut réduire efficacement le risque d’échec de la recherche clinique.

L’utilisation clinique à long terme, voire l’abus d’antibiotiques, a conduit à l’aggravation continue du problème de la résistance bactérienne dans le monde entier. L’émergence de « super bactéries » a sonné l’alarme pour l’humanité. Certaines études prédisent que si aucune stratégie efficace n'est mise en place pour lutter contre les infections à « superbactéries », 15 millions de personnes devraient en mourir d'ici 2050. Ce qui est encore plus inquiétant, c'est que la recherche, le développement et l'application de nouveaux antibiotiques ont pris du retard, et que l'humanité est sur le point d'entrer dans une « ère post-antibiotique », une ère dans laquelle tous les antibiotiques actuellement disponibles deviennent inefficaces. Il existe cependant un espoir que les « super bactéries » puissent être vaincues par les descendants des « vieux médicaments ».

Staphylococcus aureus peut provoquer des infections mortelles. Le pigment doré qu'il sécrète est appelé « l'armure » de Staphylococcus aureus et constitue un facteur important pour déterminer sa capacité à provoquer une infection et une pathogénicité. Des scientifiques de l'Académie chinoise des sciences et d'universités ont collaboré pour réaliser un criblage phénotypique d'une bibliothèque de petites molécules chimiques composée de milliers d'anciennes molécules de médicaments. Ils ont découvert que l'ancien médicament antifongique « chlorhydrate de naphtifine » a la capacité d'inhiber de manière compétitive la fonction de la déshydrosqualène désaturase (CrtN), inhibant la synthèse de « l'armure » dorée, et inhibant ainsi efficacement l'infection et la pathogénicité du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) cliniquement isolé (tel que Mu50 et USA300/USA400 et d'autres « super bactéries ») chez des souris expérimentales [8]. Cette stratégie antibactérienne consistant à « réduire la capacité infectieuse des bactéries pathogènes » est complètement différente de la méthode antibiotique classique consistant à « tuer les bactéries ». Il peut maximiser la protection des micro-organismes humains et peut également résoudre le problème de la résistance aux médicaments à large spectre causée par le traitement bactéricide. Sur cette base, plusieurs cycles d'optimisation synthétique ont été réalisés en fonction de la structure chimique de la naftifine, et une meilleure molécule médicamenteuse candidate pour l'infection anti-Staphylococcus aureus a été obtenue avec succès. Des recherches précliniques approfondies sont actuellement en cours.

Figure 4 : L'ancien médicament chlorhydrate de naftifine possède un nouveau mécanisme d'action pour l'infection antibactérienne qui est différent des antibiotiques classiques

Où sont les médicaments pour lutter contre le nouveau coronavirus ?

Dans cette nouvelle épidémie de pneumonie à coronavirus, « les anciens médicaments aux nouvelles utilisations » ont également joué un rôle important.

(1) N’existe-t-il pas de remède spécifique ? Trouver des médicaments thérapeutiques à partir de médicaments antiviraux existants est la stratégie la plus rapide

Le SARS-CoV-2, à l’origine de cette épidémie, est le septième coronavirus pouvant infecter l’homme. Deux des coronavirus les plus connus qui ont provoqué des épidémies majeures sont le SRAS et le MERS. Le SARS-CoV-2 et ces virus sont tous des bêta-coronavirus, et il n’existe actuellement aucun traitement anti-SARS-CoV-2 efficace confirmé[9]. Le processus pathogénique du coronavirus comprend : l'adsorption - l'entrée dans les cellules - le décapage - l'expression des gènes - la réplication des acides nucléiques - l'assemblage - la libération, ce qui est très similaire au processus pathogénique de la plupart des virus, comme le montre la figure 5. En ciblant les liens pathogéniques ci-dessus, les médicaments qui peuvent bloquer ou inhiber le virus peuvent être efficaces contre le nouveau coronavirus.

Figure 5 : Processus pathogénique du coronavirus[10]

Les médicaments antiviraux actuellement sur le marché comprennent : des médicaments représentatifs qui empêchent les virus de s'adsorber sur la surface cellulaire, tels que les immunoglobulines et les polysaccharides ; médicaments représentatifs qui empêchent la pénétration des virus, comme l’adamantane ; médicaments représentatifs qui inhibent la réplication de l’acide nucléique viral, tels que l’acyclovir ; médicaments représentatifs qui inhibent la maturation des protéines virales, tels que le lopinavir/ritonavir ; médicaments représentatifs qui inhibent la libération virale, tels que l’oseltamivir (Tamiflu) ; et des immunomodulateurs représentatifs, tels que l’interféron.

Dans le développement de médicaments contre le SRAS et le MERS, qui sont tous deux des coronavirus, le candidat médicament qui progresse le plus rapidement est actuellement en phase II/III d’essais cliniques. Par exemple, les études sur le lopinavir/ritonavir contre le MERS et le remdesivir contre le virus Ebola n’ont cependant montré une bonne efficacité contre le SRAS et le MERS que chez les animaux. Le lopinavir/ritonavir est un inhibiteur de protéase du virus VIH et a été approuvé pour le traitement du SIDA aux États-Unis en 2000. La protéase du coronavirus présente certaines similitudes avec la protéase du virus VIH, et les inhibiteurs de protéase du virus VIH peuvent également être efficaces contre le coronavirus. Le remdesivir est un inhibiteur de l'ARN polymérase (RdRp) utilisé pour bloquer la réplication de l'ARN viral et peut également agir sur la RdRp du nouveau coronavirus.

Actuellement, la cinquième édition du plan de diagnostic et de traitement recommande l’utilisation expérimentale de médicaments antiviraux tels que l’inhalation d’interféron α, le lopinavir/ritonavir et la ribavirine. Dans la situation d'urgence de l'épidémie, l'hôpital Jinyintan de Wuhan a lancé une étude clinique interventionnelle randomisée, ouverte et contrôlée par placebo sur l'efficacité et la sécurité du lopinavir/ritonavir et de l'interféron-α2b combinés pour traiter les patients hospitalisés infectés par le nouveau coronavirus à Wuhan. Le Centre d'évaluation des médicaments (CDE) de l'Administration nationale des produits médicaux de Chine a rapidement accepté et approuvé l'essai clinique du remdesivir pour le traitement du COVID-19.

Source de l'image : site officiel de l'hôpital de l'amitié Chine-Japon

(2) Cibler des cibles médicamenteuses spécifiques, sélectionner de nouveaux médicaments candidats à partir d'anciens médicaments connus pour parvenir à « trouver une aiguille dans une botte de foin »

La recherche sur de nouveaux virus détermine la vitesse de développement de nouveaux médicaments, et les résultats de la recherche sont mis à jour chaque jour. Les scientifiques ont isolé avec succès des particules virales du SRAS-CoV-2, prouvant que le SRAS-CoV-2 est l'agent pathogène de la nouvelle pneumonie, ont obtenu des informations complètes sur la séquence de son génome et ont résolu la structure cristalline haute résolution de l'hydrolase 3CL du virus SRAS-CoV-2 (Mpro) (le code de la Protein Data Bank (PDB) est 6LU7), fournissant des informations structurelles sur les cibles candidates pour le développement de vaccins et le développement de médicaments.

En comparant les informations de séquence du génome de divers virus similaires pour trouver des points identiques ou similaires, puis en utilisant des méthodes de criblage virtuel, de criblage enzymatique et de criblage cellulaire pour trouver d'anciens médicaments connus qui agissent sur ces cibles, nous pouvons rapidement trouver de nouveaux candidats médicaments potentiellement efficaces contre le nouveau coronavirus, réduisant considérablement la vitesse de développement de nouveaux médicaments.

De nombreux rapports ont été publiés sur Internet sur les progrès de la recherche sur les « nouvelles utilisations d’anciens médicaments » pour le SRAS-CoV-2. Les cibles potentielles pertinentes comprennent : l'ARN polymérase (RdRp), la protéine S (protéine de pointe), l'ACE2, l'hydrolase 3CL (3CLpro), la protéase de type papaïne (PLpro), etc. [11]. Selon des rapports pertinents, 30 petites molécules susceptibles d'avoir des effets thérapeutiques sur le SRAS-CoV-2 ont été découvertes à partir de médicaments anciens connus, de produits naturels actifs et de médicaments traditionnels chinois grâce à un criblage virtuel par ordinateur et à un criblage et une évaluation de l'activité d'inhibition enzymatique in vitro ciblant l'enzyme clé Mpro qui contrôle l'activité du complexe de réplication du coronavirus [12]. Un certain nombre de médicaments commercialisés ayant une activité antivirale ont été découverts, notamment le phosphate de chloroquine, le favipiravir et les médicaments traditionnels chinois [13]. L'équipe de l'académicien Li Lanjuan a découvert que l'arbidol et le darunavir peuvent inhiber efficacement les coronavirus [14]. Cependant, ces molécules et ingrédients actifs candidats nécessitent une vérification scientifique et des recherches cliniques supplémentaires.

(3) Défis dans le développement de médicaments thérapeutiques contre le SRAS-CoV-2

À l’heure actuelle, les médicaments antiviraux utilisés en clinique ne sont que des inhibiteurs de virus dans un certain sens et ne peuvent pas éliminer complètement le virus. La fonction des médicaments antiviraux est d’inhiber la reproduction des virus, de donner au système immunitaire de l’hôte le temps de fonctionner, de résister à l’invasion virale, de réparer les tissus endommagés et ainsi de soulager la maladie. Il existe encore un manque de médicaments hautement spécifiques pour le traitement des maladies virales. Quelle est exactement la difficulté du développement ?

Tout d’abord, les virus doivent s’appuyer sur les cellules hôtes pour se reproduire, et leur élimination entraînera également des effets secondaires sur le corps humain. Deuxièmement, le taux d’erreur de réplication élevé, le temps de réplication court et la recombinaison homologue et non homologue abondante du génome du virus à ARN à brin positif conduisent à un taux de mutation élevé du virus, ce qui facilite le développement d’une résistance aux médicaments. Il est urgent de développer des médicaments anti-virus à ARN à large spectre. De plus, le SRAS est apparu soudainement et a disparu soudainement, ce qui a entraîné l’abandon de nombreux travaux de recherche et de développement. La recherche et le développement de tels médicaments stratégiques doivent être persistants, et les scientifiques doivent saisir le temps de mener des recherches lorsque l’épidémie survient. Enfin, tandis que « les anciens médicaments sont utilisés de nouvelles manières », les médicaments à base de macromolécules biologiques, les vaccins et les anticorps sont développés de manière intensive. Pour les personnes sensibles à l’infection virale, la vaccination est la meilleure méthode ; Les médicaments biologiques thérapeutiques à grosses molécules sont plus spécifiques et des médicaments à base d'anticorps thérapeutiques doivent être développés dès que possible.

La guerre entre les humains et les virus continuera, et de nouveaux virus apparaîtront sûrement à l’avenir, mais il n’y a pas lieu de paniquer ou d’avoir peur. Des maladies telles que la rougeole, la variole et la grippe ont autrefois eu de graves conséquences, mais grâce à l’accumulation des connaissances scientifiques humaines et à l’expérience de la lutte contre les maladies, ces maladies ont été efficacement contrôlées. En regardant vers l’avenir à partir du passé, les « nouvelles utilisations pour les anciens médicaments » fourniront certainement le soutien le plus solide dans le bras de fer entre les humains et les virus et autres maladies.

Références :

[1] Nosengo N. Peut-on apprendre de nouvelles astuces aux vieilles drogues ? Nature. 2016; 534:314–316

[2] Cavalla D, Singal C. Analyse clinique rétrospective pour le sauvetage médicamenteux : pour de nouvelles indications ou des groupes de patients stratifiés. Découverte de médicaments aujourd'hui. 2012; 17:104–109.

[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cimetidine&term=&cntry=&state=&city=&dist=

[4] Lignes directrices chinoises pour la prévention des maladies cardiovasculaires (2017)

[5] Base de données du catalogue de sélection et de conversion des médicaments en vente libre, State Food and Drug Administration

[6] Choi J, Ghoz HM, Peeraphatdit T, Baichoo E, Addissie BD, Harmsen WS et al. Utilisation d'aspirine et risque de cholangiocarcinome[J]. Hépatologie, 2016, 64(3):785–96.

[7] Zhu Lan. L’histoire de la thalidomide[J]. Administration chinoise des aliments et des médicaments, 2019(09):110-113.

[8] Chen F, Di H, Wang Y et al. Le ciblage par une petite molécule d'une diapophytoène désaturase inhibe la virulence de S. aureus. Nat Chem Biol, 2016, 12(3): 174-179.

[9] Diagnostic et plan de traitement de la pneumonie causée par une infection à nouveau coronavirus (cinquième édition de l'essai)

[10] De Wit E, Van Doremalen N, Falzarano D et al. SRAS et MERS : perspectives récentes sur les coronavirus émergents [J]. Nature reviews Microbiology, 2016, 14(8): 523-34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.

[11] Pipeline mondial de R&D de médicaments anti-coronavirus, Pharmaceutical Times, 6 février 2020

[12] Une équipe de recherche conjointe de l'Institut de médecine de Shanghai, de l'Académie chinoise des sciences et de l'Université ShanghaiTech a découvert un groupe de médicaments chinois anciens et traditionnels qui pourraient avoir des effets thérapeutiques sur le nouveau coronavirus http://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html.

[13] Phosphate de chloroquine, favipiravir et ingrédients antiviraux présents dans les médicaments traditionnels chinois, Beijing Daily Client, 4 février 2020

[14] L'équipe de Li Lanjuan : l'Abidol et le darunavir peuvent inhiber efficacement le coronavirus, China News Network, https://www.chinanews.com/gn/2020/02-04/9078596.shtml