La « recette de Shanghai » pour la leucémie aiguë promyélocytaire : le trioxyde d'arsenic et l'acide tout-trans rétinoïque

Le 6 septembre 2020, le professeur Zhang Tingdong du premier hôpital affilié de l'université médicale de Harbin et le professeur Wang Zhenyi de l'université Jiao Tong de Shanghai ont remporté le « Life Science Award » du Future Science Award 2020 pour leur découverte des effets thérapeutiques du trioxyde d'arsenic et de l'acide tout-trans rétinoïque sur la leucémie aiguë promyélocytaire.

Le trioxyde d'arsenic, également connu sous le nom d'arsenic, est un poison que l'on voit souvent dans les drames en costumes et les romans d'arts martiaux. L'acide tout-trans rétinoïque est un médicament dermatologique courant. Comment ces deux médicaments apparemment sans rapport entre eux sont-ils liés au traitement de la leucémie ?

Pour répondre à cette question, nous devons d’abord savoir de quel type de maladie il s’agit : la leucémie aiguë promyélocytaire. Mais avant cela, nous devons parler de ce qu’est la leucémie.

1. Qu’est-ce que la leucémie aiguë promyélocytaire ?

1. Leucémie

La leucémie, également connue sous le nom de « cancer du sang », est causée par une prolifération excessive de cellules malades, tout comme les autres cancers. La seule différence est que ces cellules malades sont des globules blancs dans le sang. Selon le degré de différenciation et de maturité des cellules leucémiques et l’évolution naturelle de la maladie, la leucémie est divisée en deux grandes catégories : aiguë et chronique. Selon le type de cellules malades, la leucémie peut être divisée en leucémie myéloïde et lymphoïde.

2. Leucémie aiguë promyélocytaire

La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est un type particulier de leucémie myéloïde aiguë. Comme son nom l’indique, l’APL est une leucémie causée par des lésions des promyélocytes. L'examen de la moelle osseuse des patients peut révéler une prolifération anormale de promyélocytes. Les promyélocytes constituent le stade précoce de la différenciation des granulocytes. S'ils se différencient normalement, ils deviendront des éosinophiles, des neutrophiles ou des basophiles, faisant partie des globules blancs du sang et protégeant le corps des infections.

Figure 1 : Promyélocytes chez les patients atteints de LAP

3. Manifestations cliniques de la leucémie aiguë promyélocytaire

En plus des manifestations cliniques générales d'autres types de leucémie aiguë, telles que l'anémie, la fièvre, l'hépatosplénomégalie, l'hyperplasie gingivale, etc., les patients atteints de LAP présentent également des promyélocytes anormaux dans le corps qui provoquent une diminution des plaquettes dans le sang et entraînent des saignements. De plus, ils peuvent également libérer des substances procoagulantes, entraînant une coagulation intravasculaire disséminée. Par conséquent, les manifestations cliniques de l’APL sont graves et des saignements ou des embolies sont susceptibles de survenir au début et au cours du traitement d’induction, entraînant le décès.

2. Comment traiter la leucémie aiguë promyélocytaire ?

Les recherches du professeur Zhang Tingdong sur l'arsenic et celles du professeur Wang Zhenyi sur l'acide tout-trans rétinoïque ont porté le taux de guérison de l'APL à 90 %. Actuellement, grâce à l’utilisation généralisée de ces deux médicaments, l’APL est devenue une leucémie qui peut être guérie pratiquement sans transplantation de cellules souches hématopoïétiques. Comment ces deux méthodes parviennent-elles à des effets thérapeutiques aussi significatifs ? La réponse réside dans notre compréhension des mécanismes moléculaires de la pathogenèse de l’APL.

1. Pathogénèse de la leucémie aiguë promyélocytaire

Comme nous le savons tous, il y a 23 paires de chromosomes dans le corps humain, qui transportent toutes les informations génétiques du corps humain. Parmi eux, lorsque les chromosomes 15 et 17 se brisent et se transloquent, le gène PML sur le chromosome 15 fusionne avec le gène du récepteur de l'acide rétinoïque α (RARα) sur le chromosome 17 pour former le gène de fusion PML/RARα, ce qui rend les cellules incapables de se différencier normalement et de proliférer anormalement, provoquant ainsi l'accumulation d'un grand nombre de promyélocytes anormaux dans la moelle osseuse, conduisant à l'APL. Par conséquent, cette mutation des chromosomes 15 et 17 est également devenue un marqueur important pour le test de l'APL.

La pathogenèse de l'APL : fusion du gène PML et du gène RARα

Par conséquent, en plus d'utiliser des médicaments de chimiothérapie pour tuer les cellules cancéreuses, la méthode de traitement de cette maladie peut également consister à utiliser des médicaments pour inhiber la protéine de fusion PML/RARα, permettant aux cellules de se « repentir », de se redifférencier normalement et d'inhiber leur prolifération excessive, améliorant ainsi l'état.

2. Explorer des médicaments pour le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire

Au début, la 6-mercaptopurine était utilisée pour traiter la LAP, mais cette thérapie présente un faible taux de rémission. Après que le traitement a été remplacé par la daunorubicine en 1973, le taux de rémission s’est amélioré dans une certaine mesure. Cependant, la daunorubicine elle-même a d’énormes effets secondaires et certains patients ne la tolèrent pas bien.

Dans les années 1970, le professeur Zhang Tingdong a découvert lors de ses recherches sur le traitement de la leucémie avec le « Cancer Ling No. 1 » basé sur une prescription populaire que le trioxyde d'arsenic contenu dans la prescription était particulièrement efficace dans le traitement de l'APL. Dans les années 1980, le professeur Wang Zhenyi a découvert que l'acide rétinoïque tout-trans était un médicament très efficace pour le traitement de l'APL en étudiant la littérature étrangère et en répétant des expériences. En 1993, l’équipe de Wang Zhenyi et celle de Zhang Tingdong ont commencé des recherches collaboratives. Ils ont découvert que l'utilisation combinée de trioxyde d'arsenic et d'acide rétinoïque tout-trans peut augmenter considérablement le taux de rémission complète des patients, ce qui constitue le célèbre « régime de Shanghai » pour le traitement de l'APL.

(III) Mécanismes moléculaires du trioxyde d'arsenic et de l'acide tout-trans rétinoïque dans le traitement de la LAP

À mesure que la recherche continue de s’approfondir, les gens ont appris que les mécanismes moléculaires du trioxyde d’arsenic et de l’acide tout-trans rétinoïque dans le traitement de l’APL sont similaires. Ils peuvent tous deux se lier à la protéine de fusion PML/RARα produite par erreur dans le corps des patients atteints de LPA, rendant ainsi cette protéine de fusion inefficace et dégradante. De cette façon, les promyélocytes malades cesseront de proliférer et subiront une différenciation normale, réduisant ainsi leur nombre et améliorant les symptômes.

Les scientifiques chinois, en particulier le professeur Zhang Tingdong et le professeur Wang Zhenyi, ont apporté de grandes contributions à la guérison de la leucémie aiguë promyélocytaire. À ce jour, le trioxyde d’arsenic et l’acide tout-trans rétinoïque restent les médicaments standard pour le traitement de la LAP dans le monde entier, et cette thérapie a sauvé la vie de nombreux patients.

Références :

[1] La liste des lauréats du Prix Future Science 2020 a été annoncée. Zhang Tingdong, Wang Zhenyi, Lu Ke et Peng Shige ont été récompensés. Site officiel du Future Science Prize. 06/09/2020

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