Les tendances politiques des scientifiques ont-elles influencé la recherche clinique sur l’hydroxychloroquine ?

D'un médicament antipaludique bien connu et couramment utilisé à un médicament vedette prometteur contre le nouveau coronavirus, pendant l'épidémie, la recherche clinique sur l'hydroxychloroquine a connu de nombreux rebondissements déchirants, tels que l'approbation du président, la falsification des données, la suspension et la reprise des essais cliniques... Dans quelle mesure ces rebondissements sont-ils liés aux données, et dans quelle mesure à d'autres choses que la science ?

Écrit par | Ji Zhi

Le 4 juin 2020, un important article de recherche sur l’hydroxychloroquine récemment publié par The Lancet a été retiré au motif que les données originales du cas ne pouvaient pas être fournies. Les principaux médias ont révélé que le fournisseur de données, Surgisphere, est probablement soupçonné d'avoir falsifié des données. L'essai clinique de l'OMS sur l'hydroxychloroquine a été suspendu fin mai et repris une semaine plus tard, remettant l'hydroxychloroquine au premier plan.

Principaux événements de la recherche clinique sur l'hydroxychloroquine en 2020

De nouvelles utilisations pour de vieux médicaments : l’hydroxychloroquine (HCQ) brille à nouveau. Parmi les nombreux médicaments vedettes actuellement en essais cliniques, une grande partie sont des médicaments innovants en cours de développement, comme le célèbre remdesivir. L’hydroxychloroquine (HCQ) n’est pas un nouveau médicament qui n’a pas été lancé sur le marché. Au contraire, elle a une très longue histoire. La chloroquine est un médicament antipaludique traditionnel utilisé à ses débuts, et l’hydroxychloroquine en est la version améliorée. Il est basé sur la structure de la chloroquine, avec l'hydroxyéthyle remplaçant un groupe éthyle. Son effet thérapeutique est similaire à celui de la chloroquine, mais ses effets secondaires toxiques sont considérablement réduits.

Figure 1 Structures moléculaires de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine

En 1955, les États-Unis ont approuvé l’usage médical de l’hydroxychloroquine[1] et l’ont incluse dans la liste des médicaments essentiels de l’Organisation mondiale de la santé. L’hydroxychloroquine est devenue le médicament le plus sûr et le plus efficace du système de santé. De 2007 à 2017, il est resté parmi les 200 médicaments les plus couramment prescrits aux États-Unis, avec un volume annuel moyen de prescriptions de plus de 5 millions[2].

Bien que l’hydroxychloroquine soit un médicament antipaludique, elle peut également traiter des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde et le lupus érythémateux disséminé. Ces dernières années, à mesure que les gens ont une meilleure compréhension de son mécanisme d’action, de plus en plus de publications rapportent que l’hydroxychloroquine a de nouvelles utilisations thérapeutiques : elle peut être anti-inflammatoire et constitue un médicament potentiel pour la vascularite systémique[3] ; combiné aux médicaments antitumoraux traditionnels, il peut augmenter la sensibilité des cellules tumorales à plusieurs médicaments[4].

Le potentiel antiviral de l’hydroxychloroquine n’est pas une découverte récente. Bien avant le déclenchement de la pandémie de COVID-19, les chercheurs avaient découvert les propriétés antivirales potentielles des médicaments à base de chloroquine. Lors d'expériences in vitro, il a été constaté que l'hydroxychloroquine inhibait efficacement l'activité du VIH[5], de sorte que dès 2012, les chercheurs avaient déjà testé le potentiel de l'hydroxychloroquine pour traiter les patients atteints du VIH[6].

Le parcours déroutant du COVID-19 • Les premiers essais cliniques à petite échelle apportent des résultats encourageants

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6040864

Après l’apparition du nouveau coronavirus, l’hydroxychloroquine a montré son efficacité pour la première fois dans quelques petits essais cliniques en Chine. Le 18 février 2020, The Paper a publié un rapport intitulé « Essai clinique à petite échelle à l'hôpital populaire de l'université de Wuhan : l'hydroxychloroquine a une efficacité à court terme dans le traitement du COVID-19 ». Il a été rapporté qu'aucun des 80 patients atteints de lupus érythémateux disséminé traités au département de dermatologie de l'hôpital populaire de l'université de Wuhan n'a été infecté par le nouveau coronavirus. Considérant que cela pourrait être l’effet de l’hydroxychloroquine, l’équipe de recherche a mené un essai clinique sur l’hydroxychloroquine pour traiter les patients atteints de pneumonie à nouveau coronavirus. Le rapport souligne qu'au 17 février, le « groupe de traitement de base hydroxychloroquine + azithromycine » de l'hôpital avait recruté 20 patients atteints d'une nouvelle pneumonie coronarienne. Après un traitement à l’hydroxychloroquine, les symptômes cliniques des patients se sont considérablement améliorés en 1 à 2 jours. Cependant, cette étude a porté sur un petit nombre de cas et n’a pas pu confirmer l’effet thérapeutique de l’hydroxychloroquine, mais elle a incité tout le monde à attendre avec impatience des recherches de suivi sur l’hydroxychloroquine.

Le 18 mars, l'OMS a annoncé le lancement de plusieurs essais cliniques collaboratifs internationaux à grande échelle, appelés « Solidarité », visant à trouver des traitements efficaces contre le Covid-2019. Cela comprend également des études cliniques sur l’hydroxychloroquine. [7]

Figure 2 Les résultats des chercheurs français ont été publiés dans l'International Journal of Antimicrobial Research

Par la suite, des chercheurs français ont également mené une expérience clinique avec un nombre similaire de personnes. 42 patients répondant aux critères ont été inclus dans l'expérience, dont 26 ont été traités avec de l'hydroxychloroquine comme groupe expérimental et 16 ont été traités comme groupe témoin. Les résultats ont montré que la charge virale des patients du groupe expérimental était significativement réduite par rapport à celle du groupe témoin (Figure 3). Cela suggère que l’hydroxychloroquine peut être efficace contre l’infection par le SRAS-CoV-2, en particulier lorsqu’elle est utilisée en association avec l’antibiotique azithromycine. Ce résultat a été publié dans l’International Journal of Antimicrobial Agents le 20 mars[8]. Bien que les résultats de l’étude soient encourageants, l’essai était trop petit pour prouver l’efficacité de l’hydroxychloroquine pour le grand public.

Figure 3 Un petit essai clinique en France a montré l'effet thérapeutique de l'hydroxychloroquine

• Trump devient le roi des ventes

Après la publication de l'article français, le 21 mars, le président américain Trump a publié sur Twitter une recommandation concernant l'utilisation de la thérapie « hydroxychloroquine + azithromycine », estimant qu'elle peut inhiber efficacement le nouveau coronavirus. Il a même qualifié l’hydroxychloroquine de « don de Dieu ». Trump a déclaré dans un tweet qu'il s'agissait de la recommandation de la FDA, mais celle-ci a été officiellement démentie par la FDA cette nuit-là. La FDA a déclaré que cette information devait être traitée avec prudence.

Grâce à la propagande incessante de Trump, l’hydroxychloroquine a été épuisée sur le marché américain et les réserves d’hydroxychloroquine dans d’autres pays se sont rapidement épuisées. Bien que la communauté médicale n’ait jamais arrêté les recherches expérimentales sur l’hydroxychloroquine au cours de cette période, de nombreux résultats négatifs montrent également que l’hydroxychloroquine n’a non seulement aucun effet préventif, mais peut même entraîner des effets secondaires mortels.

La conséquence de la promotion des produits par le président est que les gens suivent aveuglément son exemple. Un couple de sexagénaires à Phoenix, en Arizona, a entendu Trump dire lors d'une conférence de presse le 21 mars que l'hydroxychloroquine était efficace contre le COVID-19, alors ils ont décidé d'en prendre pour prévenir l'infection. Mais ce qu’ils ont pris n’était pas le médicament lui-même, mais un additif couramment utilisé pour nettoyer les aquariums, qui contenait une autre forme chimique de chloroquine : le phosphate de chloroquine. 30 minutes après avoir mangé, le couple se sentait très mal à l'aise. Après avoir été envoyé à l'hôpital, le mari est décédé et la femme était dans un état critique. (Voir « Journal anti-épidémique d'un expert en développement de nouveaux médicaments : J'espère que les données cliniques ne provoqueront plus de tragédie | 117 Trois Personnes »)

En l’absence de preuves cliniques suffisantes, la promotion de l’hydroxychloroquine par Trump a suscité une vague d’indignation dans l’opinion publique. Bien que les résultats de recherches ultérieures aient montré que l’hydroxychloroquine est « négative » dans la prévention et le traitement du Covid-19, Trump n’a pas renoncé à promouvoir le médicament. Le 18 mai, Trump a révélé au public que, comme le personnel de la Maison Blanche était infecté par le nouveau coronavirus, il prenait régulièrement des suppléments d’hydroxychloroquine et de zinc pour prévenir le nouveau coronavirus sur les conseils de son médecin (Figure 5).

Figure 5 Mémo de la Maison Blanche : Trump et le personnel de la Maison Blanche prennent régulièrement des suppléments d'hydroxychloroquine et de zinc pour prévenir le nouveau coronavirus

• Deux revues de premier plan publiées : l'hydroxychloroquine est « inefficace » et même dangereuse

Le 1er mai 2020, le NEJM (The New England Journal of Medicine) a publié en ligne une importante étude rétrospective, « Étude observationnelle de l'hydroxychloroquine chez les patients hospitalisés atteints de Covid-19 » (Figure 6). Cette étude n'était pas un essai clinique randomisé en double aveugle spécifiquement consacré à l'hydroxychloroquine, mais a plutôt examiné des patients infectés par le nouveau coronavirus lors de traitements antérieurs, calculé la relation entre l'utilisation de l'hydroxychloroquine et les taux d'intubation endotrachéale et de mortalité des patients, et évalué l'efficacité clinique de l'hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19. Cette étude rétrospective a inclus 1376 patients atteints de COVID-19 et une analyse de régression de Cox a été appliquée.

L’étude a révélé que l’utilisation de l’hydroxychloroquine n’augmentait ni ne diminuait le taux d’intubation final ni le taux de mortalité des patients, ce qui indiquait indirectement que l’hydroxychloroquine n’avait pas d’efficacité clinique claire[9]. Malheureusement, l’étude n’était pas une expérience en double aveugle stricte avec des patients randomisés. La plus grande différence entre le groupe test et le groupe témoin était la prise ou non d’hydroxychloroquine. Il peut y avoir de nombreuses différences entre les patients qui pourraient affecter l’efficacité, mais ils n’ont pas été inclus dans l’étude. Par conséquent, les conclusions de cette étude rétrospective doivent être vérifiées davantage par des essais randomisés en double aveugle.

Figure 6. Étude rétrospective publiée dans le NEJM

Les résultats de l’étude rétrospective publiés par le NEJM ont refroidi les espoirs des gens, mais le pire était encore à venir : le 22 mai, The Lancet a publié une étude sensationnelle [10] qui a révélé que l’hydroxychloroquine pourrait être associée à un taux de mortalité plus élevé et à une incidence accrue de maladies cardiaques chez les patients atteints de Covid-19 (Figure 7). L’étude a analysé les données de près de 96 000 patients atteints de Covid-19 qui ont été traités avec de l’hydroxychloroquine seule ou en association avec un antibiotique. L’analyse a montré que, que l’hydroxychloroquine soit utilisée seule ou en association avec des antibiotiques macrolides, les patients présentaient un taux de mortalité plus élevé et une fréquence accrue d’arythmies.

L'article « L'hydroxychloroquine peut augmenter le risque de décès chez les patients atteints de COVID-19 » publié dans The Lancet a attiré l'attention du monde entier. En raison des inquiétudes concernant les effets indésirables de l’hydroxychloroquine, l’OMS a annoncé le 25 mai la suspension des essais cliniques de l’hydroxychloroquine comme traitement potentiel contre le nouveau coronavirus. Le groupe exécutif de l’essai Solidarity a décidé de suspendre l’utilisation de l’hydroxychloroquine dans l’essai pendant que les données de sécurité étaient examinées.

Figure 7 Grande étude évaluée par des pairs publiée dans The Lancet

• Inversion : des données de recherche à grande échelle ont été révélées comme étant fausses

La recherche publiée dans The Lancet a suscité de nombreuses controverses au sein de la communauté scientifique et la source de ses données a également été remise en question. Face à une évaluation indépendante par un tiers, le 4 juin 2020, trois auteurs de cet article (un total de quatre auteurs) ont demandé le retrait de leur recherche car ils n'étaient pas en mesure de fournir des données de cas originales (Figure 7).

Selon une enquête du journal britannique The Guardian, les données de 96 000 patients atteints de Covid-19 utilisées dans cette étude provenaient toutes d'une société d'analyse de données de santé peu connue, Surgiphere, et le président de la société, Sapan Desai, était l'un des auteurs de l'article - le seul auteur à ne pas avoir demandé de rétractation. Surgiphere prétend gérer la base de données hospitalière la plus grande et la plus rapide au monde, mais une enquête du Guardian a montré que les employés à temps plein de l'entreprise n'avaient pratiquement aucune expérience en recherche scientifique. L’un des employés était un écrivain de science-fiction, un autre était un mannequin pour adultes et le président de l’entreprise, Sapan Desai, était impliqué dans trois procès pour faute médicale.[11]

Quelques jours seulement après la mise en ligne de l’article du Lancet, Guardian Australia a découvert des erreurs flagrantes dans l’article concernant les données australiennes. L'article indique que les chercheurs ont collecté des données auprès de cinq hôpitaux australiens à partir de la base de données Surgisphere, dont 600 patients australiens atteints de Covid-19 et 73 décès australiens au 21 avril. Les données de l'Université Johns Hopkins montrent qu'à ce jour, l'Australie n'avait enregistré que 67 décès dus au Covid-19, et ce n'est que le 23 avril que le nombre est passé à 73.

Desai a expliqué que les données australiennes de la bibliothèque Surgisphere incluaient accidentellement un hôpital asiatique, ce qui a donné lieu à des nombres de cas erronés. Suite au rapport du Guardian Australia, The Lancet a publié une courte rétractation relative aux conclusions australiennes, la seule révision de la recherche à ce jour.

Le Guardian a depuis contacté cinq hôpitaux à Melbourne et deux à Sydney. Sans leur coopération, la base de données Surgisphere ne contiendrait pas autant de données australiennes. Cependant, les sept hôpitaux ont nié tout lien avec la base de données Surgisphere et ont déclaré qu'ils n'avaient jamais entendu parler de Surgisphere. Desai n'a pas répondu aux demandes de commentaires.

• L'OMS annonce la reprise de l'essai mondial sur l'hydroxychloroquine

Le 3 juin, le directeur général de l'Organisation mondiale de la santé, Tedros Adhanom Ghebreyesus, a déclaré qu'après avoir évalué les données de mortalité actuellement collectées dans l'essai sur l'hydroxychloroquine, le comité de sécurité et de surveillance des données de l'essai « Solidarity Trial » a recommandé qu'il n'était pas nécessaire de modifier le protocole de l'essai et que l'essai de traitement à l'hydroxychloroquine devait se poursuivre. Auparavant, son comité de surveillance de la sécurité des données avait constaté qu’il n’y avait pas de risque accru de décès chez les patients atteints de COVID-19 prenant de l’hydroxychloroquine.

Peter Horby, professeur de maladies infectieuses émergentes et de santé mondiale au département de médecine Nuffield de l'université d'Oxford, a déclaré : « Nous devons sérieusement réfléchir à la qualité de l'évaluation éditoriale et par les pairs pendant la pandémie de COVID-19. La publication scientifique doit avant tout être rigoureuse et honnête. Les situations d'urgence exigent plus que jamais ces valeurs. »

• Une nouvelle étude révèle que l'hydroxychloroquine n'a aucun effet dans la prévention des infections

Le 3 juin également, le NEJM a publié une nouvelle étude montrant que l’hydroxychloroquine n’a aucun effet sur la prévention de l’infection au COVID-19 après exposition[12].

Figure 8. Dernières recherches publiées par le NEJM

Il s’agit d’un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo, mené dans certaines régions des États-Unis et du Canada. Les bénévoles se sont inscrits en ligne et ont participé à des enquêtes de suivi en ligne. Les participants finalement sélectionnés avaient tous été exposés au nouvel environnement du coronavirus. Les participants ont été répartis au hasard pour prendre un placebo ou de l'hydroxychloroquine, suivis pendant 14 jours consécutifs, et des tests de laboratoire ont été effectués pour confirmer si les participants étaient finalement infectés par le Covid-19 afin de vérifier si l'hydroxychloroquine avait un effet dans la prévention de l'infection.

L'étude a porté sur 821 participants, dont 87,6 % (719 personnes) avaient des antécédents de contact à haut risque avec des patients confirmés atteints de Covid-19. Les résultats du suivi ont montré qu’il n’y avait pas de différence significative dans le taux de diagnostic final entre les groupes hydroxychloroquine et placebo, et que les effets secondaires de l’hydroxychloroquine étaient plus fréquents que ceux du placebo (40,1 % contre 16,8 %), mais aucune réaction indésirable grave n’a été signalée. Les résultats suggèrent que l’hydroxychloroquine à haute dose, commencée dans les quatre jours suivant une exposition à haut risque ou à risque modéré, ne prévient pas les maladies liées au Covid-19.

Figure 9 Résultats des groupes expérimental et témoin Des doses élevées d'hydroxychloroquine ne préviennent pas les maladies liées au Covid-19

Retour à la science, maintien du scepticisme Après le scandale de la société Surgisphere soupçonnée de falsification de données, la communauté scientifique est en émoi. Le Dr Carlos Chaccour, directeur scientifique du projet américain BOHEMIA et chercheur sur l'ivermectine, a déclaré dans une interview accordée au Guardian[13] :

Il existe une forte polarisation politique autour de l'hydroxychloroquine, et trop de facteurs politiques interviennent dans la prise de décision. Certains défendent l'hydroxychloroquine parce qu'ils soutiennent Trump ; d'autres détestent Trump et s'opposent donc à l'hydroxychloroquine. Or, la recherche sur l'hydroxychloroquine ne devrait porter que sur des données, et non sur des opinions, et encore moins sur la politique. Le monde est fou.

Il devrait s’agir de données, pas d’opinions, et absolument pas de politique. Le monde était devenu fou.

par le Dr Carlos Chaccour

L’humanité est toujours engagée dans une longue bataille contre le nouveau coronavirus. Sur la base des recherches existantes, l’efficacité et la sécurité de l’hydroxychloroquine, qu’elle soit utilisée comme médicament préventif ou thérapeutique, doivent être étudiées plus en détail. En plus des essais mentionnés ci-dessus qui utilisent l'hydroxychloroquine pour prévenir l'infection après une exposition au virus, de nombreux autres essais randomisés en double aveugle sont en cours ou déjà en cours d'analyse de données pour voir quel effet l'hydroxychloroquine peut avoir sur le Covid-19.

À l’heure actuelle, les recherches et les rapports scientifiques liés au nouveau coronavirus apparaissent en un flux incessant. Nous pourrions peut-être tirer davantage d’inspiration de cet incident de falsification et de rétractation de données : plus le moment est critique, plus nous devons souligner la rigueur de la science. Le développement de la science aura un impact sur les changements de politique et même sur la vie des patients. Nous devons être vigilants et ne pas suivre aveuglément les conclusions des revues faisant autorité et ignorer l’attitude de réflexion et de questionnement qu’exige la science. Il existe encore des essais cliniques bien conçus qui testent l’efficacité de l’hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19, alors attendons de voir comment les choses évoluent.

En l’absence de preuves suffisantes, exagérer de manière imprudente les effets de l’hydroxychloroquine pourrait avoir des conséquences désastreuses. Cependant, une exagération infondée de ses effets secondaires retardera la prise de médicaments au moment critique de l’épidémie et sacrifiera de nombreuses vies en vain. Plus le moment où les médicaments sont nécessaires est critique, plus nous devons mettre l’accent sur la rigueur scientifique, abandonner les positions subjectives, respecter les données, rester sceptiques et ne pas suivre aveuglément les revues et les conclusions faisant autorité. Si la science est liée à la position politique – intentionnellement ou non – c’est comme examiner les résultats expérimentaux à travers des lunettes teintées. Une telle recherche scientifique ne fera que s’écarter de la vérité et de l’intention initiale du chercheur.

Que la science soit la science et la politique la politique.

Références

[1] https://web.archive.org/web/20200320234847/https://www.drugs.com/monograph/hydroxychloroquine-sulfate.html

[2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/HydroxychloroquineSulfate

[3] Casian A, Shirish R Sangle, D'Cruz D P. Nouvelle utilisation pour un ancien traitement : l'hydroxychloroquine comme traitement potentiel de la vascularite systémique[J]. Revue d'auto-immunité, 2018, 17(7)

[4] Verbaanderd C, Maes H, Schaaf MB et al. Réutilisation des médicaments en oncologie (ReDO) — chloroquine et hydroxychloroquine comme agents anticancéreux[J]. ecancermedicalscience, 2017, 11.

[5] Chiang, G et al. « Inhibition de la réplication du VIH-1 par l’hydroxychloroquine : mécanisme d’action et comparaison avec la zidovudine. » Thérapeutique clinique vol. 18,6 (1996) : 1080-92. est ce que je:10.1016/s0149-2918(96)80063-4

[6] Paton, Nicolas Ier et al. « Effets de l’hydroxychloroquine sur l’activation immunitaire et la progression de la maladie chez les patients infectés par le VIH ne recevant pas de traitement antirétroviral : un essai contrôlé randomisé. » JAMA vol. 308,4 (2012) : 353-61. doi:10.1001/jama.2012.6936

[7] https://www.who.int/en/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410

[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext

[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-hydroxychloroquine

[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-hydroxychloroquine?page=with%3Aimg-8