De la résistance aux médicaments à la guérison : le plan de « frappe de précision » pour Cryptococcus neoformans

Produit par : Science Popularization China

Auteur : Yang Changjialian Chen Lei (Institut de microbiologie, Académie chinoise des sciences)

Producteur : China Science Expo

Note de l'éditeur : Afin de décoder les derniers mystères des sciences de la vie, le projet de technologie de pointe de China Science Popularization a lancé une série d'articles intitulée « Nouvelles connaissances de la vie », qui interprète les phénomènes de la vie et révèle les mystères de la biologie sous un angle unique. Plongeons dans le monde de la vie et explorons des possibilités infinies.

En moyenne, sept personnes dans le monde perdent la vie chaque minute à cause d’infections fongiques. L’échec du traitement antifongique et les infections récurrentes surviennent souvent dans la pratique clinique, entraînant un taux de mortalité élevé.

Parmi elles, la méningite fongique est la plus mortelle. Son étiologie est complexe, avec un taux de mortalité de plus de 40 %, ce qui constitue une menace sérieuse pour les patients immunodéprimés et les personnes âgées. Le « coupable » qui cause la méningite fongique s’appelle Cryptococcus neoformans, qui cause environ 180 000 décès dans le monde chaque année et est devenu un défi majeur pour la santé publique.

L'équipe de Wang Linqi de l'Institut de microbiologie de l'Académie chinoise des sciences a publié d'importants résultats de recherche dans une revue internationale faisant autorité, découvrant que le glucose cérébral peut inciter Cryptococcus neoformans à développer une résistance à l'amphotéricine B. L'équipe a découvert une avancée thérapeutique potentielle, offrant un nouvel espoir pour le traitement de la méningite fongique.

Qu’est-ce que la méningite fongique exactement ? Comment est-ce arrivé?

Cryptococcus neoformans et méningite fongique

Cryptococcus neoformans est le principal agent pathogène responsable de la méningite fongique, représentant une menace particulièrement mortelle pour les personnes dont le système immunitaire est affaibli, comme les patients atteints du SIDA, les patients transplantés et les personnes âgées. Ce champignon est très adaptable et peut pénétrer la barrière hémato-encéphalique, pénétrer dans les tissus cérébraux et affecter le système nerveux du patient en provoquant une méningite chronique.

Une fois infectés, les patients sont souvent confrontés à un traitement à long terme, à une récidive de la maladie et à un risque de décès plus élevé.

Actuellement, le seul médicament fongicide pour le traitement de la méningite cryptococcique est l'amphotéricine B. In vitro, ce médicament a une excellente activité destructrice contre Cryptococcus, mais dans la pratique clinique, l'échec du traitement et l'infection récurrente de la méningite cryptococcique se produisent fréquemment. Auparavant, il s’agissait d’un problème difficile qui tourmentait les scientifiques et les médecins.

Ce n’est qu’en 2024 que l’équipe de Wang Linqi de l’Institut de microbiologie de l’Académie chinoise des sciences a découvert que le glucose dans le cerveau peut inciter Cryptococcus neoformans à devenir résistant à l’amphotéricine B ! L’équipe a également mené des recherches plus poussées et découvert une avancée thérapeutique potentielle.

Tir à la corde du glucose dans le cerveau

Dans le passé, nous avons toujours pensé que la résistance aux médicaments était davantage causée par des mutations génétiques dans les champignons eux-mêmes, mais les recherches de l'équipe de Wang Linqi ont révélé une perspective complètement nouvelle : la tolérance antifongique induite par l'hôte, qui est médiée par des cellules fongiques métaboliquement actives et dépend de l'induction de facteurs hôtes spécifiques. La résistance phénotypique n’est pas liée à des mutations génétiques mais est déclenchée par des changements de conditions ou d’environnement.

Au cours des 20 dernières années, les scientifiques ont confirmé l’existence d’une résistance phénotypique fongique dans des conditions in vitro, mais n’ont pas trouvé de preuves clés de l’existence d’une résistance phénotypique fongique in vivo. En examinant systématiquement environ 340 métabolites, l’équipe de recherche a découvert que le glucose est un facteur clé affectant la résistance phénotypique de Cryptococcus neoformans à l’amphotéricine B dans les échantillons de liquide céphalo-rachidien humain (le principal site de colonisation de Cryptococcus neoformans dans le cerveau).

L'amphotéricine B tue le champignon principalement en se liant à l'ergostérol dans la membrane cellulaire fongique, détruisant ainsi la membrane cellulaire. Cependant, les concentrations de glucose dans le liquide céphalo-rachidien peuvent induire la protéine du facteur de transcription Mig1 de Cryptococcus neoformans à pénétrer dans le noyau cellulaire, incitant ainsi le champignon à produire davantage de céramide phosphorylé à l'inositol (IPC), une molécule qui peut « concurrencer » l'ergostérol pour l'amphotéricine B.

C'est comme un jeu de tir à la corde, avec l'ergostérol et l'IPC tirant aux deux extrémités de l'amphotéricine B, l'IPC tirant plus fort, affaiblissant considérablement la capacité de l'amphotéricine B à se lier à sa cible. Cela explique également pourquoi chez certains patients, même en l’absence de mutations génétiques fongiques, les effets du traitement ne sont toujours pas idéaux. Il s’avère que les changements dans l’environnement de l’hôte, comme la concentration de glucose, modifient discrètement les effets thérapeutiques du médicament.

Schéma du modèle de tolérance à l'Am B induite par le glucose dans la méningite cryptococcique

(Source de l'image : Référence 1)

Nouvelle stratégie pour surmonter la résistance aux médicaments fongiques

Le glucose étant une cause importante de résistance aux médicaments, se concentrer sur le blocage de ce mécanisme pourrait-il aider à améliorer les effets thérapeutiques des médicaments ?

La réponse est oui.

L'équipe de recherche a découvert un médicament appelé Aureobasidine A (AbA), qui peut inhiber la synthèse des enzymes IPC. En d'autres termes, l'auréobasidine A peut travailler avec l'amphotéricine B pour affaiblir le « pouvoir » de l'IPC à rivaliser pour l'ergostérol, éliminant ainsi la résistance phénotypique fongique induite par le glucose.

Lorsque l’auréobasidine A et l’amphotéricine B ont été utilisées en combinaison, des effets surprenants sont apparus. Dans un modèle de méningite chez la souris, ce nouveau régime a non seulement amélioré de manière significative le taux de guérison par rapport à la thérapie combinée traditionnelle d'amphotéricine B et de flucytosine, mais a également complètement éliminé Cryptococcus du cerveau chez 70 % des souris. Bien que cette option thérapeutique nécessite encore des essais cliniques supplémentaires, elle apporte sans aucun doute un nouvel espoir pour le traitement futur de la méningite fongique.

La résistance aux médicaments de Cryptococcus neoformans est devenue un problème épineux pour les systèmes médicaux du monde entier, et l'Organisation mondiale de la santé l'a donc classé parmi les niveaux les plus élevés de la « Liste des agents pathogènes fongiques prioritaires ». L’émergence de l’auréobasidine A a apporté un nouvel espoir pour le traitement médicamenteux antifongique . Plus important encore, sa cible n’existe que dans les cellules fongiques et n’a aucun effet sur les cellules humaines, elle est donc très sûre.

Bien que le médicament ne soit actuellement efficace que contre quelques champignons, des études ont démontré son potentiel dans le traitement des infections cryptococciques. D’autres essais cliniques seront nécessaires à l’avenir pour vérifier sa sécurité et son efficacité et élargir encore son champ d’application.

Travaillons ensemble pour protéger notre santé

La recherche mondiale sur les champignons a commencé tardivement et de nombreux problèmes fondamentaux n’ont pas encore été résolus. Avec le réchauffement climatique, l’augmentation du nombre de personnes immunodéprimées et l’abus croissant d’antibiotiques, le risque d’infections fongiques augmente d’année en année. Pour surmonter véritablement ce problème, il faut non seulement les efforts des chercheurs scientifiques, mais aussi l’attention et la compréhension du public. Peut-être qu'une petite connaissance que vous apprenez accidentellement dans votre vie quotidienne, comme « les patients diabétiques doivent contrôler leur glycémie pour prévenir la récidive d'une infection fongique », peut devenir un bouclier protecteur pour votre vie saine.

Références :

1. Chen, L. Le glucose cérébral induit une tolérance de Cryptococcus neoformans à l'amphotéricine B pendant la méningite. Nature Microbiologie 9, (2024).