Une autre avancée dans le domaine du ciblage de la ferroptose pour prévenir et traiter la stéatose hépatique

Récemment, les nouveaux résultats de recherche de l'équipe de recherche collaborative du professeur Min Junxia et du professeur Wang Fuyi de l'Université du Zhejiang ont été publiés dans Science Bulletin sous forme d'article de couverture. Les résultats de cette étude indiquent que le déséquilibre du métabolisme des acides aminés non essentiels médié par le SLC7A11 hépatique favorise la progression de la maladie dans le MASLD, et la ferroptose causée par une carence en sérine peut devenir une nouvelle stratégie pour traiter le MASLD.

Le modèle proposé du mécanisme de la stéatose hépatique médiée par SLC7A11

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) a entraîné un lourd fardeau sanitaire et économique dans le monde entier. Il est donc urgent d’étudier son mécanisme d’action et de développer des cibles efficaces. Les acides aminés non essentiels sont étroitement liés aux maladies métaboliques. SLC7A11 est une sous-unité fonctionnelle du système antiporteur cystine-glutamate Xc. La cystéine transférée dans la cellule est réduite en cystéine, qui participe ensuite à la synthèse du glutathion GSH pour maintenir l'homéostasie redox cellulaire. Son rôle dans la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique n’a pas encore été entièrement révélé.

Grâce à l'analyse immunohistochimique du SLC7A11 du tissu hépatique humain, les chercheurs ont découvert que le niveau d'expression du SLC7A11 était positivement corrélé à la gravité du MASLD, mais qu'il existait des différences entre chaque groupe de personnes, suggérant que le rôle du SLC7A11 dans le développement du MASLD pourrait être plus complexe. Pour explorer sa fonction spécifique, les chercheurs ont d'abord comparé des souris knockout Slc7a11 (Slc7a11-/-) et des souris témoins nourries avec un régime déficient en méthionine et choline (MCD) et ont constaté que l'accumulation de lipides hépatiques et l'inflammation chez les souris knockout étaient aggravées, et que la cystéine et le GSH/GSSG étaient significativement réduits. L'utilisation de l'inhibiteur de la ferroptose Fer-1 peut protéger de manière significative la progression de la stéatose hépatique, suggérant que les souris knockout favorisent le développement de la MASLD par la voie classique de la ferroptose.

La perte de Slc7a11 chez la souris exacerbe la MASLD induite par l'alimentation via la ferroptose

Pour explorer davantage le rôle de SLC7A11 dans le MASLD, les chercheurs ont construit des souris surexprimant spécifiquement le foie (Slc7a11-LTG). Après la modélisation MCD, HFD et Western Diet+CCl4, la progression du MASLD chez les souris Slc7a11-LTG a été accélérée par rapport à celle des souris témoins. De plus, cette découverte a également été confirmée à l’aide d’un modèle de souris knockout spécifique du foie de Pten. Plus précisément, la surexpression de Slc7a11 a amélioré sa capacité de transport, augmenté la cystine et diminué le glutamate dans les hépatocytes ; Cependant, la cystéine a également été significativement réduite et le GSH/GSSG a été diminué. Ce phénotype a attiré une attention particulière de la part des chercheurs.

La surexpression de Slc7a11 favorise la stéatose hépatique dans le MASLD induit par le HFD via la ferroptose.

Afin de découvrir la raison de « l'anomalie » de Slc7a11, les chercheurs ont utilisé la transcriptomique et la métabolomique non ciblée et ont découvert que la voie métabolique des acides aminés des souris Slc7a11-LTG après modélisation était significativement modifiée ; Ils ont ensuite examiné et verrouillé la sérine par le biais d'expériences métabolomiques ciblées sur les acides aminés et sur des cellules hépatiques primaires in vitro chez la souris. Les chercheurs ont ensuite exploré comment la sérine affecte la cystéine pour médiatiser la ferroptose. Des études antérieures ont montré qu’une source importante de cystéine est synthétisée à partir de la sérine via la voie de transsulfuration. Les chercheurs ont utilisé des inhibiteurs de la cystathionase (CTH) pour bloquer la voie de transsulfuration in vitro et ont mené des expériences de flux métabolique pour prouver que la sérine dérivée du glutamate dans les hépatocytes surexprimant Slc7a11 était considérablement réduite, favorisant la ferroptose. Dans le même temps, dans des expériences de modélisation sur souris, la supplémentation en sérine ou l'utilisation d'inhibiteurs de la ferroptose chez les souris Slc7a11-LTG ont réduit la peroxydation lipidique et amélioré le MASLD. Ces résultats suggèrent que la réduction de la sérine conduit à une synthèse réduite de la cystéine par la voie de transsulfuration, médiant ainsi la ferroptose dans des conditions de modélisation.

La déficience en sérine induite par une carence en glutamate est à l'origine de la progression du MASLD chez les souris surexprimant Slc7a11.

De plus, le rapport sérine/glutamate sérique a été significativement diminué dans plusieurs modèles de souris. À l’aide d’une méta-analyse de cohorte basée sur la population, les chercheurs ont constaté que la sérine sérique était significativement diminuée, tandis que le glutamate sérique avait tendance à être régulé à la hausse chez les patients atteints de MASLD. Tout cela suggère que le rapport sérine/glutamate sérique a le potentiel de servir de biomarqueur pour le MASLD.

Résumé des réalisations :

Il s’agit du premier rapport indiquant que SLC7A11 peut réguler l’équilibre du métabolisme de la sérine et réguler l’apparition de MASLD ;

Il a été révélé pour la première fois que le métabolisme anormal des acides aminés non essentiels tels que la sérine, la cystéine et le glutamate médié par le foie SLC7A11 est un mécanisme important qui déclenche le MASLD ;

La supplémentation en sérine pour bloquer la ferroptose pourrait devenir une nouvelle stratégie pour traiter la MASLD ;

Le rapport sérine/glutamate sérique devrait devenir un biomarqueur pour le diagnostic et le traitement du MASLD.

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Essentialité des acides aminés non essentiels médiés par SLC7A11 dans MASLD. Bulletin scientifique. est ce que je:10.1016/j.scib.2024.09.019