Qu'est-ce que la maladie de Huntington ? Pourquoi c'est un problème mondial en médecine

Li Xiaojiang | Professeur à l'Institut de recherche sur la régénération du système nerveux central de Guangdong-Hong Kong-Macao, Université de Jinan

Qu'est-ce que la maladie de Huntington ? Quelle est la taille de la population de patients ?

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative.

Il s’agit d’une maladie neurodégénérative héréditaire qui peut être transmise d’une génération à l’autre et qui est principalement causée par une mutation d’un seul gène. Sa mutation génétique implique une chaîne de séquences nucléotidiques, ce qui correspond à une augmentation du nombre de répétitions de la séquence CAG. La plupart des gens portent cette séquence, mais la séquence normale est inférieure à 36 ; une fois qu'il dépasse 36, il peut provoquer la maladie de Huntington.

Le symptôme caractéristique de la maladie de Huntington est la mort sélective des cellules nerveuses. La mort des cellules nerveuses se produit principalement dans le striatum du cerveau, et le striatum est principalement responsable du contrôle de la coordination des mouvements du corps, de sorte que les patients souffriront de chorée.

En chinois, la maladie de Huntington est également appelée chorée. La maladie se développe et progresse avec l’âge : les personnes sont porteuses du gène muté dès la naissance, mais les symptômes, notamment la mort des cellules nerveuses, n’apparaissent généralement qu’au milieu ou à la fin de la vie. La plupart des patients développent la maladie de Huntington au milieu ou à la fin de leur vie.

Par conséquent, cette maladie présente de nombreuses similitudes avec d'autres maladies neurodégénératives - les maladies d'Alzheimer et de Parkinson bien connues appartiennent à cette catégorie de maladies, et toutes deux sont des maladies neurodégénératives qui surviennent avec l'âge. Ses changements pathologiques sont dus à la précipitation de certains agrégats de protéines, qui sont principalement causés par les changements conformationnels de protéines mutantes produites par des gènes mutés. S’il s’installe dans les cellules nerveuses du cerveau, il peut provoquer la mort des cellules nerveuses.

Ainsi, de ce point de vue, si l'étude de la maladie de Huntington peut trouver un traitement, elle sera d'une grande importance pour l'exploration pathologique et le traitement d'autres morts cellulaires neuronales causées par la précipitation de protéines mutantes apparentées.

En termes de population, le nombre exact de personnes atteintes de la maladie de Huntington n'est pas encore clair. Dans les pays occidentaux, ce chiffre représente généralement environ un sur cinquante mille, mais compte tenu de la grande base de la population chinoise (plus de 1,4 milliard), le nombre réel est estimé être plus élevé que celui de nombreux autres pays occidentaux. Je sais que dans certains hôpitaux, le nombre de patients atteints de la maladie de Huntington est de 500 – dans un seul hôpital. C'est-à-dire que si l'on compte les patients, le nombre de cas recensés dans un seul hôpital atteint 500.

À partir de cette maladie, nous pouvons voir que, comme la population chinoise est relativement importante, il y a en fait plus de patients dans la population nationale.

Pourquoi les troubles mentaux liés au sport surviennent-ils ?

De nombreuses théories ont émergé de l’étude de nombreux mécanismes moléculaires. Il faut dire que la maladie de Huntington peut effectivement affecter les fonctions de nombreuses cellules, mais on n’a pas encore déterminé laquelle est la plus importante.

Cependant, il existe une conclusion relativement claire : le gène responsable de la maladie de Huntington peut produire une protéine d'une longueur totale d'environ 3 000 résidus d'acides aminés. La toxicité de cette longue protéine n’est en réalité pas très importante. Ce n'est que lorsque cette protéine est hydrolysée qu'elle forme de petits fragments, et ces petits fragments portent l'information de mutation, c'est-à-dire la séquence polypeptidique de polyglutamine étendue traduite par la croissance de la séquence répétée CAG. La croissance de cette séquence polypeptidique entraînera la toxicité de la protéine (et donc une maladie).

Donc, de ce point de vue, tout le monde est relativement clair sur le fait que le véritable facteur pathogène de cette maladie est une protéine tronquée contenant de la polyglutamine prolongée laissée après l'hydrolyse des protéines. Alors, puisque cette protéine peut provoquer une toxicité, où se manifeste sa toxicité ? Cela se manifeste par le fait qu’il peut d’abord pénétrer dans le noyau cellulaire et ensuite affecter l’expression des gènes.

Dans des circonstances normales, la protéine pleine longueur se trouve principalement dans le cytoplasme. Cependant, après avoir été coupée, la protéine tronquée peut pénétrer dans le noyau cellulaire et peut également pénétrer dans les axones et les synapses des nerfs, affectant les fonctions de ces structures. Par exemple, certains changements dans la transduction du signal sont les effets des molécules sur la libération de neurotransmetteurs. Elle peut également affecter la conduction nerveuse correspondante en raison de changements synaptiques, y compris des fonctions telles que le transport de substances (comme les neurotransmetteurs).

Il existe de nombreuses théories pour expliquer la maladie, mais elles se résument toutes à une protéine mutante dotée d’une chaîne étendue de polymères de glutamine. La polyglutamine étendue peut provoquer la précipitation de protéines tronquées et des changements conformationnels, ainsi qu'une liaison non spécifique et anormale avec d'autres protéines, affectant les fonctions de ces protéines. On peut constater que le mécanisme moléculaire pertinent est encore relativement complexe.

Le mouvement des membres est contrôlé par de nombreuses cellules nerveuses, dont les célèbres motoneurones spinaux, qui constituent le type le plus courant. De plus, bien sûr, notre cortex cérébral, divers réseaux neuronaux et circuits neuronaux jouent également un rôle important dans le contrôle du mouvement des membres.

La toxicité produite par la protéine du virus de la maladie de Huntington affecte principalement les cellules nerveuses. Si une autopsie est pratiquée sur une personne décédée de la maladie, on peut constater que bon nombre de ces agrégations de protéines et de ces morts cellulaires se produisent dans les cellules nerveuses et les tissus.

Les protéines toxiques ont également un rôle plus important, qui est d’affecter sélectivement la fonction des cellules nerveuses du striatum. Je viens de mentionner que les cellules nerveuses striatales sont très importantes pour la coordination des mouvements de nos membres, donc lorsque ces cellules nerveuses sont tuées, les symptômes moteurs du patient sont très typiques. C’est l’un des premiers symptômes évidents.

De plus, il a effectivement un impact sur le cortex cérébral ou d’autres parties différentes, mais il a un impact plus important sur les motoneurones du striatum. Ainsi, le patient présente des symptômes de chorée, c’est-à-dire des mouvements non coordonnés.

Les symptômes varient-ils selon les différents stades de la maladie de Huntington ?

Les symptômes les plus courants de la maladie de Huntington sont les symptômes moteurs que je viens de mentionner. En plus de cela, il présente d’autres symptômes. Par exemple, la perte de la fonction de mémoire – un peu comme la maladie d’Alzheimer. Et il y a des symptômes psychiatriques – ces patients ont généralement des symptômes de type psychotique. Il y a aussi des symptômes émotionnels. Ils apparaissent tous ensemble. Cependant, les symptômes les plus importants sont les symptômes moteurs. En raison des symptômes moteurs, la capacité du patient à prendre soin de lui-même est en pratique considérablement affectée.

Je ne sais pas si vous avez déjà vu un patient atteint de la maladie de Huntington. Il était assis là, bougeant involontairement et ne pouvait pas bien marcher, et ces problèmes affectaient sérieusement sa capacité à vivre. Voici quelques-uns des symptômes les plus évidents. De plus, cela ressemble à de nombreuses maladies neurologiques, telles que des symptômes psychiatriques, une perte de mémoire, une diminution de la capacité d'apprentissage et de nombreuses autres fonctions seront affectées.

La maladie de Huntington est-elle liée à l’âge et au sexe ? Est-ce héréditaire ?

(Cette maladie n’a pas grand-chose à voir avec le sexe). Une fois cette mutation génétique présente, les hommes et les femmes développeront la maladie, et les risques sont les mêmes. Quant à l'âge, comme je viens de le dire, les individus porteurs de ce gène ne présentent pas de symptômes à la naissance et ne développent généralement la maladie que lorsqu'ils atteignent un certain âge (âge moyen ou avancé).

Il existe également quelques cas de jeunes patients, juvéniles, mais ces patients sont relativement rares. Cette maladie survient lorsqu’une mutation génétique provoque une augmentation excessive du nombre de répétitions CAG, provoquant des symptômes à l’adolescence.

La maladie de Huntington est hautement héréditaire. Tant qu’un parent est porteur du gène, il est possible qu’il soit transmis à la génération suivante. Ainsi, environ 50 % des membres de cette famille peuvent être porteurs de ce gène. Si vous êtes porteur de ce gène, vous développerez tôt ou tard des symptômes de la maladie. Il s’agit donc d’une maladie très typique due à une mutation monogénique, et également d’une maladie présentant une corrélation génétique très étroite. C'est aussi un cas très typique pour l'étude des maladies neurodégénératives héréditaires.

Quels sont les traitements actuels de la maladie de Huntington ? Comment prévenir la maladie de Huntington ?

De nombreuses personnes ont essayé des médicaments tels que des composés à petites molécules, et de nombreux travaux ont été réalisés sur de petits modèles animaux, mais en fait, presque aucun d’entre eux n’a réussi chez les patients.

D’après ce que je viens de dire, le gène responsable de la maladie de Huntington est le produit d’une mutation d’un seul gène. Les gènes mutés produiront des protéines mutées. Le meilleur traitement consiste à empêcher le gène mutant de se traduire en protéine à la source. De ce point de vue, il s’agit d’inhiber l’expression de l’ARN du gène pathogène et d’empêcher la production de cette protéine.

Dans cette perspective, de nombreuses expériences précliniques ont été réalisées, en utilisant une technologie appelée Antisense Oligo pour traiter ce type de maladie. Ce type de méthode a connu beaucoup de succès dans les modèles murins, mais il a également été utilisé chez les patients et rapporté dans des essais cliniques, mais il n'a pas réellement réussi dans les opérations cliniques, et les gens recherchent toujours d'autres méthodes différentes.

Il existe une bonne méthode : la thérapie génique, qui peut être plus efficace pour inhiber spécifiquement l’expression des protéines (expression de la traduction de l’ARN). Il s’agit de réparer directement le gène ou de supprimer le gène muté. Cette méthode est relativement crédible, et c'est aussi ce que nous avons fait récemment, en essayant d'utiliser cette méthode pour voir si elle peut traiter la maladie de Huntington.

Il n’existe actuellement aucun traitement efficace contre cette maladie, mais elle peut être détectée précocement grâce à un diagnostic précoce. Bien qu’il n’existe pas de traitement efficace contre cette maladie, il s’agit d’une maladie génétique. Donc, tant que vous savez que les membres de votre famille ou l’un de vos parents sont atteints de la maladie ou sont porteurs du gène muté, en règle générale, il est facile de l’évaluer avec les méthodes actuelles de diagnostic génétique. Mais cela implique certains phénomènes. Certains patients savent que des membres de leur famille sont atteints de la maladie de Huntington, mais ils ne souhaitent pas obtenir de diagnostic car même s'ils sont diagnostiqués, il n'existe pas de traitement efficace et prêt à l'emploi. S’ils ne peuvent pas recevoir de traitement, ils ne sont pas disposés à supporter ce genre de pression ; S’ils reçoivent un diagnostic, ils sentiront également que cela peut avoir un impact important sur leur vie future et leur travail.

Il n’existe donc actuellement aucun moyen de l’empêcher. En fait, si un porteur de ce gène muté veut donner naissance à la génération suivante, il est très nécessaire de vérifier d’abord l’embryon ou les cellules germinales pour déterminer s’ils sont porteurs du gène responsable de la maladie. Je viens de mentionner une probabilité de 50 %, ce qui permet d’éviter ce taux d’occurrence de 50 % et d’obtenir un effet préventif. En pratique, il s’agit d’une mesure effectuée au cours de la phase de reproduction ou de grossesse, et ce diagnostic doit être posé.

Où est la percée dans la lutte contre la maladie de Huntington ?

Cette maladie est une maladie neurodégénérative causée par une mutation d’un seul gène, son importance en matière de recherche n’est donc pas moindre que celle de la maladie de Parkinson et de la maladie d’Alzheimer.

Pourquoi? Son apparition est très claire, avec des mutations génétiques uniques provoquant une variété de changements pathologiques typiques. Alors, y a-t-il un moyen d’intervenir ?

La thérapie génique est peut-être l’approche la plus radicale. Comme je l’ai dit tout à l’heure, si le gène muté peut être réparé ou supprimé, alors un effet thérapeutique permanent peut être obtenu.

Les petites molécules ou autres méthodes utilisées actuellement ne constituent pas des traitements fondamentaux. Je pense donc que la thérapie génique devrait être le meilleur moyen de traiter cette maladie.

Mais il y a ici des difficultés. Où est la difficulté ? Étant donné que cette maladie survient dans le cerveau, comment pouvons-nous administrer ces outils de vecteur de thérapie génique au cerveau ? Comment traiter un gène muté spécifique dans tout le cerveau ? De plus, il est généralement difficile de démarrer une thérapie génique à un stade très précoce, et il existe de nombreux problèmes éthiques liés à une intervention pendant la conception ou à d’autres étapes. La seule solution est alors d’essayer d’instaurer un traitement lorsque le patient est sur le point de présenter des symptômes.

Il est encore assez difficile de guérir complètement cette maladie, mais il est possible d’améliorer les symptômes du patient ou de ralentir la progression de la maladie grâce à des méthodes telles que la thérapie génique.

Pourquoi dis-tu ça ? Je viens de dire que cette maladie affecte principalement les cellules nerveuses du striatum, une partie importante du cerveau. Le striatum contrôle le mouvement et la coordination. Les patients souffrent donc généralement de troubles moteurs et peuvent même mourir. Par exemple, de nombreux patients atteints de la maladie de Huntington meurent de maladies respiratoires, notamment de pneumonie, car ils ont du mal à contrôler leur respiration, ce qui peut entraîner une pneumonie et même la mort.

Par conséquent, si cette partie de la fonction peut être améliorée, cela peut réellement retarder la progression de la maladie et permettre aux patients de vivre plus longtemps. D’un point de vue thérapeutique, c’est tout à fait significatif. Nous pensons que la réparation des gènes dans le cerveau et l’amélioration des symptômes des patients devraient être une méthode de traitement plus réalisable.

À l’heure actuelle, il est souvent difficile de traiter les maladies génétiques avec des médicaments (à petites ou à grosses molécules). Aujourd’hui, tout le monde développe de nouvelles méthodes de thérapie génique, et je pense que la maladie de Huntington peut également servir de très bon cas pour essayer cette approche.

Cet article est un travail soutenu par le programme de vulgarisation scientifique et de culture de la création en Chine.

Équipe/Auteur : Deep Science

Réviseur : Liang Qianjin, professeur à l'École des sciences de la vie, Université normale de Pékin

Produit par : Association chinoise pour la science et la technologie, Département de vulgarisation scientifique

Producteur : China Science and Technology Press Co., Ltd., Beijing Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.