Après 13 ans, le mini cœur a enfin eu un manteau

Produit par : Science Popularization China

Auteur : Li Yuhuan (Université de Jilin)

Producteur : China Science Expo

Lorsque vous vous précipitez dans le métro pour attraper l’heure de pointe du matin, lorsque vous veillez tard pour faire des heures supplémentaires au bureau, qui porte silencieusement ces fardeaux ? C'est le cœur, le moteur de la vie, qui nous fournit continuellement la source de la vie à chaque instant. Cependant, le cœur n’est pas une machine en fer et il a également besoin de nos soins.

Les maladies cardiaques sont la principale cause de mortalité menaçant la vie et la santé humaines, et la santé cardiaque est également une préoccupation constante dans le domaine des sciences de la vie. Découvrons l'histoire de la façon dont les scientifiques ont mis treize ans pour finalement mettre un manteau sur le « mini cœur ».

Les petits organes ont de grands effets

Le corps humain est si délicat et complexe. Afin de mieux étudier le développement et les états physiologiques et pathologiques des organes humains, les scientifiques ont créé des « organoïdes » dans des boîtes de culture. Il s'agit d'une culture cellulaire tridimensionnelle qui présente une organisation spatiale similaire à celle de l'organe correspondant et qui peut reproduire certaines des fonctions de l'organe correspondant, fournissant ainsi un système hautement pertinent sur le plan physiologique.

Figure 2 Les organoïdes sont un outil puissant pour étudier le développement des organes humains, la physiologie et la pathologie

(Source de l'image : Institut du génome de Singapour)

En raison de la complexité du microenvironnement cardiaque humain, de nombreux résultats d’études animales ne peuvent pas être entièrement transférables à l’homme. Les organoïdes cardiaques, également appelés « mini-cœurs », sont d’une grande importance pour comprendre le développement du cœur et étudier le traitement des maladies cardiaques congénitales.

L'histoire des organoïdes cardiaques

L'équipe du professeur Alessandra Moretti de l'Université de Munich en Allemagne est la première chercheuse au monde à avoir réussi à créer des organoïdes contenant des cardiomyocytes et la couche externe de cellules de la paroi cardiaque (épicarde). Dès 2010, le professeur Moretti a décrit comment utiliser des cellules souches pour créer du tissu myocardique humain ; en 2015, il a fait de nouvelles découvertes sur la façon d’utiliser les cellules souches pour générer un exocarde auto-organisé ; en 2018, il a utilisé la technologie du transcriptome unicellulaire pour explorer le mécanisme moléculaire de la génération de cellules souches du tissu cardiaque ; en 2021, il a utilisé la technologie d'édition génétique pour corriger les mutations génétiques à l'origine des maladies cardiaques.

Un problème non résolu dans le domaine des organoïdes cardiaques est l’incapacité des organoïdes cardiaques dérivés de cellules souches pluripotentes à former spontanément un véritable épicarde, qui a une fonction essentielle dans le développement et la réparation cardiaques. Dans un article publié dans la revue Nature Biotechnology le 3 avril 2023, l'équipe du professeur Moretti a résolu ce problème, créant ainsi une autre étape importante dans la recherche sur le développement cardiaque.

Figure 3 Le groupe de recherche d'Alessandra Moretti a publié un article dans Nature Biotechnology, montrant des « organoïdes épicardiques »

(Source de l'image : site officiel du magazine Nature)

Alors, comment est né et fonctionne ce mini manteau en forme de cœur ? Cela nous oblige à discuter avec vous des aspects suivants.

1. Comment sont générés les organoïdes épicardiques ?

Afin de construire des organoïdes cardiaques plus proches de la réalité, l'équipe du professeur Moretti a ajouté de l'acide rétinoïque, qui peut favoriser le développement de l'épicarde, à la formule utilisée pour former des sphères à l'aide de cellules souches pluripotentes humaines, puis a intégré les sphères dans un gel pour une culture 3D. Il a finalement été découvert qu’en plus de former un noyau de cardiomyocytes, les sphères traitées à l’acide rétinoïque formaient également une épaisse couche d’encapsulation ( Figure 4 ). Les chercheurs ont été agréablement surpris de découvrir que cette couche d’enveloppe contenait un grand nombre de cellules exprimant des marqueurs épicardiques. C'est exactement la « couche extérieure » des organoïdes cardiaques que tout le monde recherche depuis 13 ans !

Figure 4 Schéma du processus de génération d'organoïdes épicardiques à l'aide de cellules souches pluripotentes humaines

(Source de l'image : adaptée de la référence [1])

Grâce à une culture encore optimisée, les chercheurs ont finalement obtenu des organoïdes cardiaques capables de montrer un myocarde ventriculaire fonctionnel et une auto-organisation épicardique, et les ont nommés « épicardioïdes ».

2. Dans quelle mesure les organoïdes épicardiques sont-ils similaires au cœur humain ?

Après avoir obtenu les organoïdes épicardiques, les chercheurs ont analysé ses composants cellulaires par séquençage unicellulaire et ont découvert qu'ils avaient les mêmes types de cellules que l'épicarde fœtal humain, y compris les cellules épicardiques mésothéliales, les cellules mésenchymateuses dérivées de l'épicarde et les cellules prolifératives. De plus, ce minuscule organoïde reproduit parfaitement le schéma ventriculaire humain : le temps de repolarisation du potentiel d'action du myocarde externe dense est significativement plus court que celui du myocarde interne (Figure 5).

Figure 5 Le myocarde externe (OM) et le myocarde interne (IM) des organoïdes épicardiques

(Source de l'image : Référence [1])

On peut voir que les organoïdes épicardiques simulent extrêmement bien la structure, la fonction et la complexité cellulaire du cœur humain.

3. Comment les différentes cellules cardiaques interagissent-elles entre elles ?

Une analyse plus approfondie des données de séquençage de cellules uniques a révélé un grand nombre d’interactions entre les cellules épicardiques et d’autres types de cellules. Les chercheurs se sont concentrés sur l'interaction ligand-récepteur entre le facteur de croissance analogue à l'insuline 2 (IGF2) dans les cellules épicardiques et le récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF1R) dans les cardiomyocytes, car il s'agit d'un facteur majeur de compaction myocardique chez les rongeurs, mais cela n'a pas été étudié dans le système humain.

Les résultats ont montré que le traitement avec des inhibiteurs de l’IGF1R réduisait significativement la division des cardiomyocytes dans les organoïdes épicardiques (Figure 6) ; lorsque des organoïdes cardiaques sans épicarde ont été traités avec IGF2, la densité des cardiomyocytes a augmenté avec l'augmentation de la concentration d'IGF2, indiquant que l'IGF2 est suffisant pour induire une compaction myocardique même en l'absence d'épicarde.

Figure 6 L’interaction entre l’IGF2 des cellules épicardiques et l’IGF1R des cardiomyocytes favorise la compaction myocardique.

(Source de l'image : adaptée de la référence [1])

4. Qui sont les « ancêtres » des cellules épicardiques ?

D’où viennent des cellules épicardiques aussi importantes ? Jusqu’à présent, l’ontogénèse des cellules progénitrices épicardiques n’était pas claire, et on en savait encore moins sur leurs homologues humaines.

Dans cette étude, le professeur Moretti a utilisé le séquençage de cellules uniques combiné à des méthodes de biologie computationnelle pour suivre les trajectoires cellulaires sur une chronologie et a finalement découvert que les cellules précurseurs du « pré-JCF » sont la principale source de cellules épicardiques. De plus, les cellules précurseurs « pré-JCF » sont « bipotentes » chez l’homme et peuvent générer à la fois des cardiomyocytes et des cellules épicardiques ( Figure 7 ).

Figure 7 Le traçage de la lignée montre que les cellules progénitrices « pré-JCF » se différencient en cellules épicardiques et en cardiomyocytes

(Source de l'image : Référence [1])

5. Que peuvent faire les organoïdes épicardiques ?

L’une des principales fonctions des organoïdes est de simuler des maladies. Après avoir obtenu des organoïdes épicardiques, les chercheurs sont impatients d’utiliser ce modèle pour résoudre des problèmes que les modèles in vitro bidimensionnels ne peuvent pas résoudre, comme le rôle clé de la fibrose dans la progression de l’insuffisance cardiaque. Les chercheurs ont d’abord traité les organoïdes épicardiques avec un vasoconstricteur, ce qui a déclenché une hypertrophie des cardiomyocytes et les a également amenés à présenter des caractéristiques bien connues d’un cœur défaillant : des arythmies fréquentes et une amplitude réduite des transitoires calciques. (Figure 8).

Figure 8 Le traitement des organoïdes épicardiques avec le vasoconstricteur ET150 a augmenté la fréquence de l'arythmie et réduit l'amplitude transitoire du calcium.

(Source de l'image : adaptée de la référence [1])

De plus, les chercheurs ont testé la capacité des organoïdes épicardiques à imiter la fibrose myocardique congénitale. Ils ont généré des organoïdes épicardiques spécifiques au patient en utilisant des cellules souches pluripotentes induites provenant de patients atteints du syndrome de Noonan (qui présentent une hypertrophie ventriculaire gauche sévère et une fibrose myocardique à la naissance) et ont découvert en culture que l'environnement cellulaire de l'épicarde permet des changements fibrotiques associés à des défauts de développement.

Sur la base de ces résultats, les organoïdes épicardiques peuvent être utilisés dans des tests précliniques pour déterminer les effets des médicaments contre la fibrose myocardique, évitant ainsi le risque de dommages causés par une exposition directe aux sujets humains.

Conclusion

Dans une certaine mesure, on peut dire que les organoïdes sont un outil de recherche puissant permettant aux scientifiques de percer les mystères de la vie. Dans le domaine de la recherche cardiaque, les organoïdes épicardiques offrent une plate-forme unique pour répondre à des questions fondamentales en biologie du développement ainsi qu'en médecine cardiovasculaire et en découverte de médicaments. Il est prévisible que ce mini cœur en vêtement extérieur apportera encore plus de découvertes. Mais avant cela, faisons de l’exercice pour protéger notre cœur !

Références :

Meier AB, et al., La génomique unicellulaire épicardioïde révèle les principes de la biologie de l'épicarde humain dans le développement et les maladies cardiaques. Nat Biotechn. 3 avril 2023.