Déterrer la racine du problème | Une seule injection de cette « injection anticancéreuse » au prix exorbitant peut-elle « éliminer toutes » les cellules cancéreuses ? Est-ce vrai ou faux ? Lisez-le aujourd'hui !

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Ces dernières années, une sorte d’« injection anticancéreuse » est soudainement devenue populaire sur le marché. Certaines personnes croient que cette « injection anticancéreuse » peut guérir tous les cancers, tandis que d’autres interprètent mal le mot « anti » dans injection anticancéreuse et pensent que recevoir cette injection peut prévenir le cancer tout comme recevoir un vaccin. Dans le même temps, le coût élevé des « injections anticancéreuses » a également donné naissance à diverses escroqueries.

Alors, qu’est-ce que l’injection anticancéreuse exactement ? Les injections anticancéreuses peuvent-elles réellement guérir tous les cancers ?

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On peut dire que les déclarations ci-dessus sont toutes dues à une mauvaise compréhension des « injections anticancéreuses ». La véritable identité de l’injection anticancéreuse est une nouvelle méthode médicale appelée thérapie CAR-T. Le principe de la thérapie CAR-T est de transformer nos propres cellules T pour nous aider à tuer les cellules cancéreuses. Bien que la thérapie CAR-T soit efficace pour certains patients atteints de tumeurs sanguines, elle présente encore des limites majeures et une marge de progression, et n'est pas encore un « médicament magique » capable de guérir le cancer.

Le schéma montre le mécanisme du processus de « l'injection anticancéreuse » CAR-T. Source de l'image : wiki

La véritable identité de « l’injection anticancéreuse » est la thérapie CAR-T

L’« injection anticancéreuse » largement médiatisée s’appelle en réalité CAR-T. CAR-T est l'abréviation de Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, ce qui signifie immunothérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique en chinois.

Ce nom semble avoir une sensation déroutante et haut de gamme, mais ne vous inquiétez pas, nous allons l'expliquer un par un. Cette thérapie peut être divisée en trois parties : récepteur d'antigène chimérique, lymphocytes T et immunothérapie.

Regardons cela étape par étape, de l’arrière vers l’avant.

La première chose que l’on peut voir, c’est qu’il s’agit d’une immunothérapie. Pour le cancer, les stratégies de traitement traditionnelles incluent la radiothérapie, la chimiothérapie, la chirurgie, etc. Mais je suppose que vous vous demandez peut-être aussi : notre corps humain n’a-t-il pas une immunité ? Normalement, de nombreuses maladies sont traitées par le système immunitaire. Étant donné que les tumeurs sont une maladie, n’existe-t-il pas d’immunité contre les tumeurs ? L’immunothérapie exploite ce mécanisme de base. Cependant, l’immunité humaine est très complexe. Elle comprend à la fois l’immunité non spécifique et l’immunité spécifique, cette dernière étant elle-même divisée en immunité humorale et immunité cellulaire. Alors, dans la lutte contre les tumeurs, quel type d’immunité mérite le plus d’attention ?

Ainsi, le deuxième mot-clé est apparu : cellule T (T-Cell). Les cellules T sont un type de cellule immunitaire humaine qui provient de la moelle osseuse mais se différencie et mûrit dans le thymus (le nom des cellules T vient de la première lettre du mot thymus). Les cellules T peuvent exercer des fonctions immunitaires dans les organes et les tissus immunitaires de tout le corps grâce à la circulation lymphatique et sanguine.

Les cellules T jouent un rôle clé dans la tumorigenèse. Ils peuvent reconnaître spécifiquement les antigènes exprimés par les tumeurs et y répondre, permettant ainsi l’élimination de la tumeur. Par exemple, les cellules T CD8+ peuvent tuer directement les cellules tumorales, tandis que l’interféron gamma (IFN-γ) et la globuline spécifique de l’antigène tumoral (IgG) sécrétées par les cellules T CD4+ peuvent également éliminer les tumeurs.

Cellules T et tumeurs, source : [1]

Si c’est le cas, pourquoi avons-nous encore un cancer ? Cela nous amène à une capacité particulière des tumeurs : après une évolution adaptative à long terme, elles se sont déguisées, ce qui leur permet d’émousser le système immunitaire ou même de lui échapper. En conséquence, le corps ignore la présence de la tumeur et le cancer se développe.

De multiples facteurs affectent la relation entre les tumeurs et l’immunité. Source de l'image : Wikipédia

ce qu'il faut faire? Est-il possible de modifier les cellules T pour qu’elles puissent à nouveau fonctionner ?

Il s'agit du troisième mot-clé - Récepteur d'antigène chimérique, qui est à l'origine de l'abréviation CAR. Il s’agit d’une stratégie de modification. Grâce à des stratégies de modification génétique, CAR peut fusionner des matériaux génétiques tels que des domaines de reconnaissance d'antigènes spécifiques, des régions charnières, des régions transmembranaires et des régions d'activation de signaux de co-stimulation avec des cellules T, ce que l'on appelle le chimérisme.

La structure du CAR-T, document source [2]

Les cellules T ainsi transformées sont appelées CAR-T. Ce nouveau type de lymphocyte T ne sera plus perturbé par la tumeur et pourra cibler et tuer directement les cellules tumorales, permettant ainsi de réaliser une immunothérapie.

Nous pouvons voir à partir de cela que les cellules T sont la principale force dans la lutte contre les tumeurs, mais les tumeurs vont masquer et passiver l’immunité pour rendre les cellules T inefficaces. Nous transformons donc les cellules T par une série d’opérations pour permettre aux cellules T de fonctionner à nouveau et de tuer les tumeurs. Il s’agit d’une thérapie CAR-T.

Le CAR-T n’est pas une simple injection.

C'est une opération très compliquée

En fait, le fonctionnement du CAR-T est très compliqué, comprenant au moins les étapes suivantes :

1

Détection de cibles thérapeutiques

Le CAR-T doit d’abord examiner les patients. Toutes les tumeurs ne sont pas adaptées au CAR-T. Actuellement, le CAR-T approuvé dans mon pays est principalement destiné au lymphome à grandes cellules B. D’autres tumeurs ne peuvent pas être traitées avec CAR-T dans mon pays. Différentes tumeurs expriment également différents antigènes, des tests sur les tissus tumoraux et des tests génétiques sont donc nécessaires pour déterminer les cibles du traitement.

2

collecte de lymphocytes T

Bien qu'il existe actuellement une pratique consistant à utiliser des cellules T universelles, les propres cellules T du patient sont généralement sélectionnées.

Cette étape nécessite de prélever du sang du patient, puis d’utiliser des instruments et des équipements spéciaux pour séparer les cellules du sang. Tout d’abord, les cellules immunitaires sont séparées du sang, puis les cellules T sont séparées des cellules immunitaires.

3

Préparation de cellules CAR-T

Les cellules T sont envoyées au laboratoire correspondant pour une modification spéciale, c'est-à-dire l'ajout de CAR aux cellules T. Cette étape a des exigences très élevées et doit être réalisée dans un laboratoire GMP. Des vecteurs viraux tels que les vecteurs lentivirus et rétrovirus sont utilisés pour intégrer la molécule CAR dans le génome des cellules T afin d'obtenir une expression stable. Ce processus nécessite également un contrôle de la qualité du CAR-T, comme le problème de l’insertion aléatoire de gènes et la question de savoir si le CAR-T peut être amplifié efficacement in vitro.

4

Réinfusion de cellules CAR-T

À cette étape, la cellule CAR-T doit être réinjectée, mais cette étape n’est toujours pas facile.

Tout d’abord, le patient doit recevoir certains traitements, comme la chimiothérapie « de nettoyage lymphatique », qui élimine principalement les autres lymphocytes, élimine les facteurs immunosuppresseurs et fournit les conditions nécessaires au fonctionnement des cellules CAR-T.

L’étape suivante consiste à réinjecter le CAR-T, ce qui se fait par perfusion intraveineuse via un dispositif de transfusion sanguine ou un dispositif de perfusion.

Étapes de l'opération CAR-T, source NIH

De cela, nous pouvons voir que le fonctionnement du CAR-T est très compliqué, nécessitant un équipement professionnel et du personnel médical spécialisé et des chercheurs scientifiques pour travailler ensemble. De plus, l’ensemble du processus nécessite également la préparation et la culture de cellules CAR-T, ce qui prend beaucoup de temps.

Alors, le CAR-T est-il efficace ?

À l’heure actuelle, le CAR-T a un effet significatif dans le traitement des hémopathies malignes. Des études ont montré qu'après l'utilisation de CAR-T, le taux de rémission complète des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) atteignait 60 %, le taux de rémission totale atteignait 80 % et le taux de survie sans rechute à 6 mois était de 80 %. Les CAR-T peuvent exister dans le corps pendant une longue période. Des études ont montré que le temps médian de détection des cellules CAR-T dans les échantillons de sang périphérique peut atteindre 168 jours.

Ces données démontrent l’excellent effet thérapeutique du CAR-T et font de l’immunothérapie une stratégie envisageable pour lutter contre les tumeurs. À l’heure actuelle, de nombreux pays ont approuvé la thérapie CAR-T, et mon pays a également approuvé trois thérapies CAR-T, deux pour le lymphome à grandes cellules B et une pour le myélome multiple.

Mais les CAR-T peuvent-ils réellement guérir le cancer ?

Le CAR-T est-il vraiment une panacée ?

La réponse est non.

Il y a encore beaucoup de place pour l’amélioration des CAR-T

Tout d’abord, comme la plupart des traitements médicaux, le CAR-T a des effets secondaires.

Le CAR-T présente une toxicité importante, notamment un syndrome de libération sévère de cytokines (CRS) et un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Ceux-ci sont souvent liés à l’immunité. Par exemple, le CRS est lié à diverses cytokines telles que l’IL-6 et l’IL-1. Si ces facteurs augmentent de manière déraisonnable, ils déclencheront une nouvelle tempête de cytokines et auront de graves conséquences sur les patients.

Par conséquent, après une transfusion de CAR-T, les patients doivent être surveillés et les effets indésirables doivent être traités en temps opportun.

En fait, les réactions toxiques lors du traitement par CAR-T sont très courantes. De nombreuses études ont souligné que l’incidence de CRS et de neurotoxicité (NT) dans le traitement CAR-T n’est pas faible.

Source de l'image : [3]

Deuxièmement, le CAR-T présente une certaine adaptabilité.

Dans l'article précédent, lorsque nous avons présenté le principe du CAR-T, nous avons souligné que le CAR-T utilise les cellules T pour l'immunité, et les cellules T reconnaissent souvent les tumeurs grâce à des récepteurs à la surface cellulaire pour l'élimination. Par conséquent, la gamme de tumeurs adaptées au traitement CAR-T est limitée dans une certaine mesure. Le champ d’application du traitement CAR-T actuellement approuvé comprend la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B, le lymphome à cellules B, le lymphome folliculaire, le myélome multiple et d’autres tumeurs, qui sont toutes des tumeurs sanguines.

Les cancers courants tels que le cancer du poumon, le cancer gastrique, le cancer du foie, le cancer du pancréas, etc. sont généralement appelés tumeurs solides. Étant donné que ces tumeurs expriment rarement un antigène spécifique de la tumeur, elles entraîneront une toxicité supplémentaire du traitement tumoral ciblé. De plus, les tissus tumoraux solides forment de nombreuses barrières qui empêchent les cellules CAR-T de s’approcher des tumeurs. De plus, le microenvironnement des tumeurs solides affectera également le CAR-T. Ces facteurs limitent l’application du CAR-T dans les tumeurs solides.

De plus, les CAR-T ne sont pas toujours capables de guérir le cancer à 100 %. En fait, la récidive tumorale est également un défi auquel est confronté le traitement CAR-T. Selon les statistiques, la probabilité de récidive chez les patients un an après avoir reçu un traitement CAR-T est de 30 à 50 %, ce qui peut être lié à l'épuisement des cellules CAR-T dans le corps du patient.

Cependant, des améliorations sont en cours sur le CAR-T.

▶ D’une part, le champ d’application de la thérapie CAR-T s’est élargi ces dernières années.

Le CAR-T traditionnel est principalement applicable aux tumeurs du sang et du système lymphatique et n'a pas encore été cliniquement approuvé pour les tumeurs solides. De plus, par rapport à. Cependant, ces dernières années, des recherches pertinentes sur le traitement des tumeurs solides ont été menées et montrent actuellement un grand potentiel thérapeutique.

Le potentiel d’application du CAR-T est bien plus que cela. En raison de ses caractéristiques immunitaires, le CAR-T n'est pas seulement applicable aux tumeurs, mais d'autres maladies peuvent également être traitées par le CAR-T. Par exemple, le CAR-T pour le lupus érythémateux disséminé a obtenu une approbation implicite pour les essais cliniques.

▶ D’autre part, l’amélioration de l’efficacité des CAR-T est également en cours.

Afin d’améliorer la prolifération et la persistance des cellules CAR-T et de retarder l’épuisement des cellules T, les chercheurs ont modifié les molécules CAR pour améliorer leurs domaines de stimulation du signal intracellulaire. La première génération de molécules CAR possède une structure CD3ζ, qui est le premier signal d'activation des cellules T, mais qui a de faibles effets in vivo. Par conséquent, le CAR de deuxième génération a ajouté des molécules co-stimulatrices telles que CD28 et ICOS basées sur CD3ζ. Le CAR de troisième génération contient en outre deux domaines de co-stimulation, qui peuvent jouer un rôle dans de multiples aspects allant du métabolisme des cellules T, du phénotype à la transduction du signal en aval. Aujourd’hui, le CAR est passé à la quatrième génération et possède des capacités immunitaires antitumorales plus fortes.

Historique du développement de la quatrième génération de CAR-T, document source [4]

en conclusion

On voit que l'« injection anticancéreuse » CAR-T n'est pas omnipotente, mais a un certain champ d'application. Bien qu’il ait montré de bons effets cliniques sur les tumeurs du sang et du système lymphatique, il n’est toujours pas efficace à 100 %. Par conséquent, pour le cancer, la chimiothérapie, la chirurgie, la radiothérapie et d’autres méthodes restent les stratégies les plus courantes.

Auteur : Li Lei, docteur en biologie, Académie chinoise des sciences

Examinateur : Liu Yao, médecin-chef du service d'oncologie hématologique, Centre d'oncologie hématologique, Hôpital du cancer affilié de l'Université de Chongqing

littérature:

[1]Waldman, Alex D., Jill M. Fritz et Michael J. Lenardo. « Un guide sur l’immunothérapie du cancer : de la science fondamentale des cellules T à la pratique clinique. » Nature Reviews Immunologie 20, no. 11 (2020) : 651-668.

[2]Hughes-Parry, Hannah E., Ryan S. Cross et Misty R. Jenkins. « L'évolution de l'ingénierie des protéines dans la conception des cellules T à récepteur d'antigène chimérique. » Revue internationale des sciences moléculaires 21, no. 1 (2019) : 204.

[3]Sermer, David et Renier Brentjens. « Thérapie par cellules CAR-T : à toute vitesse. » Oncologie hématologique 37 (2019) : 95-100.

[4]cartZhang, Cheng, Jun Liu, Jiang F. Zhong et Xi Zhang. « Ingénierie des cellules CAR-T. » Recherche sur les biomarqueurs 5, no. 1 (2017) : 1-6.

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