Les antidépresseurs de troisième génération en cours de développement peuvent-ils nous sauver ?

Hier, la nouvelle du décès de la chanteuse Coco Lee suite à une dépression a choqué tout Internet, et tout le monde a exprimé sa tristesse et son manque. Beaucoup de gens ont du mal à accepter qu’une personne aussi heureuse, positive et énergique puisse être victime de dépression. L’humanité n’a jamais cessé de lutter contre la dépression. Depuis la découverte du premier composé aux effets antidépresseurs en 1954, l'antidépresseur de deuxième génération « Prozac » a été approuvé pour la commercialisation en 1988, aidant d'innombrables patients souffrant de dépression, mais il ne peut toujours pas répondre à tous les besoins de traitement. Actuellement, les antidépresseurs de troisième génération sont encore en cours de développement. J’espère que le pouvoir de la science pourra aider tous ceux qui souffrent de dépression.

Écrit par | Xu Yixun

Il y a 2 500 ans déjà, Hippocrate de Kos, le père de la médecine grecque antique, et son célèbre successeur Galien de Pergame, défendaient respectivement la théorie des quatre humeurs, qui influence la communauté médicale occidentale depuis près de 2 000 ans. Hippocrate croyait que les humains avaient quatre fluides corporels : le sang (sanguin), la bile jaune (colérique), la bile noire (mélancolique) et la bile flegmatique. La santé est le résultat de l’harmonie des différents fluides corporels. Si les fluides corporels ne sont pas mélangés correctement, une maladie peut survenir. La clé du traitement est de restaurer les fluides corporels à un état harmonieux (Figure 1). Galien a ensuite appliqué la théorie des quatre humeurs à la pratique clinique, en divisant le tempérament et la constitution des gens en quatre catégories : les personnes jaunies sont courageuses et énergiques, les personnes noires sont têtues et mélancoliques, les personnes sanguines sont passionnées et décisives, et les personnes flegmatiques sont stupides et paresseuses. Galien a également divisé l’inflammation en quatre types : la cellulite due au sang, l’érysipèle dû à la bile jaune, l’œdème dû au mucus et le cancer dû à la bile noire. Il a même appliqué cette théorie à la classification des fièvres : fièvre continue du sang, fièvre de trois jours à bile jaune, fièvre quotidienne à mucosités et fièvre de quatre jours à bile noire.

Figure 1. Un passage sur la théorie des quatre humeurs tiré du livre d’Hippocrate De la nature de l’homme. Source : Jones, WHS (1931) Hippocrate, Volume IV : La nature de l'homme.

On peut dire que Galien est le summum du développement de la médecine grecque. Les médecins ultérieurs ne pouvaient qu’annoter ou compiler les théories de Galien et de la médecine ancienne. De la même manière que le Classique de médecine interne et le Traité sur les maladies fébriles et diverses de l'Empereur Jaune ont dominé et limité le développement de la médecine traditionnelle chinoise, la médecine occidentale n'a jamais créé de nouvelles opportunités au cours des deux mille années suivantes. Les hypothèses médicales dérivées des études cliniques et expérimentales de Galien et d'Hippocrate sont devenues la vérité absolue qui a remplacé les faits jusqu'après la Renaissance, lorsque la nouvelle anatomie et la théorie cellulaire ont remplacé la théorie depuis longtemps dépassée des quatre humeurs. Bien que la communauté médicale occidentale ne parle plus de la théorie des humeurs, on peut encore voir le terme « mélancolie » dans les manuels médicaux, qui est sans aucun doute une relique de la théorie des quatre humeurs. De la racine grecque melan, qui signifie « noir », et cholia, qui signifie « bile », la mélancolie (également orthographiée melancholy ou melencolia) fait référence à une maladie causée par un excès de bile noire (figure 2). En fait, il décrit la dépression, qui touche aujourd’hui près de 15 % de la population mondiale.

Figure 2. Une célèbre gravure figurative créée par l'artiste allemand Dürer en 1514 : Melancolia I

La dépression est un trouble psychologique, également connu sous le nom de trouble affectif ou psychose affective. Il s’agit d’un groupe de troubles émotionnels caractérisés par une humeur dépressive importante, souvent accompagnée de changements correspondants dans la pensée et le comportement. Les personnes souffrant de dépression vivent des expériences intérieures douloureuses et sont des « personnes très négatives et tristes ». Les critères diagnostiques de la dépression de l’American Psychiatric Association exigent que le patient présente au moins cinq des neuf symptômes courants presque tous les jours au cours de la même période de deux semaines :

(1) Dépression;

(2) perte d’intérêt pour presque toutes les activités quotidiennes;

(3) perte ou gain de poids important;

(4) insomnie anormale ou hypersomnie ;

(5) retard psychomoteur ou anxiété ;

(6) Fatigue et manque d’énergie ;

(7) Pensée négative et abnégation totale ;

(8) diminution de la fonction cérébrale ou indécision anormale ;

(9) Pensées suicidaires récurrentes.

Figure 3. La physiopathologie de la dépression implique plusieurs systèmes du corps humain. [1]

Bien que la dépression soit un trouble émotionnel du système nerveux central, sa physiopathologie implique également plusieurs autres systèmes physiologiques du corps humain, notamment le système immunitaire, le système neuroendocrinien impliqué dans la réponse au stress (principalement l'axe hypothalamus-hypophyse-surrénalien), le système nerveux autonome périphérique et les systèmes cardiovasculaire et métabolique (Figure 3). En raison des limites des différents modèles animaux de dépression, la recherche neurobiologique n’a pas encore élucidé le mécanisme d’interaction entre ces systèmes au cours du processus pathologique.

Coïncidence et inspiration : la première génération d'antidépresseurs

Bien que les effets néfastes de la dépression sur la santé humaine soient connus depuis la Grèce antique, jusqu’à récemment, la médecine moderne disposait de moyens très limités pour traiter les maladies mentales. Le premier composé ayant des effets antidépresseurs, l'iproniazide, a été découvert accidentellement par plusieurs cliniciens pulmonaires en 1954. Cet inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) (IMAO) a été initialement utilisé pour tenter de traiter la tuberculose. Les essais cliniques n’ont montré aucune efficacité, mais il a été découvert de manière inattendue que l’iproniazide avait pour « effet secondaire » de stimuler l’énergie des patients. Malheureusement, peu de temps après le succès de ses essais cliniques antidépresseurs et son utilisation généralisée chez les patients souffrant de dépression, l'iproniazide a été contraint d'arrêter son utilisation car il s'est avéré toxique pour le foie. Heureusement, le deuxième médicament antidépresseur développé selon le concept IMAO, l’imipramine, a rapidement connu du succès en 1957. Il s’agit d’un composé à structure tricyclique (figure 4). L’imipramine est efficace pour 60 à 70 % des patients souffrant de dépression et reste l’une des options de traitement utilisées par les psychiatres.

Figure 4. Prototype d'antidépresseurs tricycliques : l'imipramine

L’expérience traditionnelle dans l’industrie pharmaceutique nous apprend que de nombreux médicaments découverts par hasard ont souvent de multiples effets secondaires toxiques en raison de leurs mécanismes d’action complexes. Les patients prenant des antidépresseurs de première génération sont souvent accompagnés d'effets secondaires indésirables tels que des battements cardiaques rapides et irréguliers, une bouche sèche, une constipation, une hypotension orthostatique, une somnolence, etc. Compte tenu de cela, les scientifiques ont continuellement synthétisé et examiné divers analogues de l'iproniazide et de l'imipramine afin de réduire ces effets secondaires.

Parallèlement, les chercheurs en médecine fondamentale étudient également en profondeur le mécanisme d’action de ces médicaments. Depuis la fin des années 1950, un grand nombre d’études neurochimiques liées à la dépression ont donné des résultats fructueux, conduisant à la découverte de deux neurotransmetteurs monoamines, la noradrénaline et la dopamine (Figure 5). Les scientifiques représentatifs Julius Axelrod et Ulf von Euler ont remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1970, et Arvid Carlsson a remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2000.

Figure 5. Les trois neurotransmetteurs monoamines les plus importants : la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline

Dans des conditions physiologiques normales, pour que le neurone postsynaptique puisse détecter en continu le potentiel d'action du neurone présynaptique, le neurotransmetteur libéré par le neurone présynaptique doit être éliminé de la fente synaptique de manière rapide et efficace après avoir terminé la conduction du signal. Étant donné que les neurotransmetteurs quittent lentement la fente synaptique par diffusion, le système nerveux dispose de deux autres mécanismes pour éliminer rapidement les neurotransmetteurs : soit en utilisant des enzymes métaboliques spécifiques dans la fente synaptique pour les dégrader in situ (par exemple, la MAO est l'oxydase responsable de la dégradation des neurotransmetteurs monoamines), soit en les recyclant via des transporteurs spécifiques sur la membrane plasmique des neurones présynaptiques ou des cellules gliales (Figure 6).

Figure 6. Les neurones présynaptiques et les cellules gliales recyclent les neurotransmetteurs en excès provenant de la fente synaptique. Source : Luo, L. (2020) Principes de neurobiologie, 2e édition.

Dans les conditions pathologiques de la dépression, l’efficacité de la transduction du signal des neurotransmetteurs régulateurs des émotions vers les neurones postsynaptiques est susceptible d’être faible, et il peut ne pas être nécessaire de les éliminer rapidement de la fente synaptique. Des études ultérieures dans ce sens ont effectivement montré que les IMAO et les antidépresseurs tricycliques (ATC) peuvent augmenter la concentration efficace des neurotransmetteurs monoamines dans la fente synaptique. Les IMAO peuvent inhiber l'activité des enzymes MAO responsables de la dégradation des neurotransmetteurs monoamines dans la fente synaptique, tandis que les TCA inhibent le recyclage de la noradrénaline et de la 5-hydroxytryptamine (5-HT, également connue sous le nom de sérotonine) par le système nerveux. Cela a conduit les scientifiques à penser qu’un mécanisme pathogène majeur de la dépression est une diminution significative de la concentration de neurotransmetteurs monoamines efficacement utilisables dans le cerveau du patient. Cette théorie est appelée « l’hypothèse monoamine de la dépression ».

Un accouchement difficile : la deuxième génération d'antidépresseurs

L’hypothèse monoaminergique de la dépression a favorisé avec succès la naissance de la deuxième génération d’antidépresseurs au début des années 1970. À cette époque, des expériences sur l'imipramine et deux autres médicaments TCA contenant des amines tertiaires, l'amitriptyline et la chlomipramine, ont montré que leur inhibition du recyclage de la sérotonine était supérieure de plus d'un ordre de grandeur à leur inhibition du recyclage de la noradrénaline. Les médicaments TCA contenant des groupes amines secondaires, tels que la désipramine, la nortriptyline et la desméthylchlomipramine, ont une sélectivité opposée et peuvent inhiber plus efficacement le recyclage de la noradrénaline par le système nerveux. Le laboratoire de Carlson a donc proposé une hypothèse pour subdiviser les effets du TCA. Ils pensaient que l’inhibition du recyclage de la sérotonine pouvait améliorer l’humeur des patients (Figure 7), tandis que l’inhibition du recyclage de la noradrénaline pouvait augmenter l’intérêt et la motivation des patients pour les activités quotidiennes (Figure 8).

Figure 7. Mécanisme d’action antidépresseur des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. Source : Kandel, ER et al (2021) Principes de la science neuronale, 6e édition.

Depuis 1971, les chercheurs d’Eli Lilly travaillent au développement d’inhibiteurs sélectifs de la recapture des neurotransmetteurs (IRS) plus spécifiques que les médicaments TCA. Ils visent à améliorer la sécurité des antidépresseurs et la tolérance des patients à leur égard en distinguant les différents systèmes de neurotransmetteurs monoamines. Ils ont d’abord synthétisé un composé aminé secondaire appelé Nisoxetine (LY94939), qui peut inhiber de manière hautement sélective le recyclage de la noradrénaline dans des expériences biochimiques cellulaires in vitro.

En 1972, ils ont modifié chimiquement l'un des deux cycles benzéniques de la nisoxétine et ont découvert de manière surprenante qu'après avoir introduit un groupe trifluorométhyle en position para, le composé amine secondaire nouvellement généré, la fluoxétine, était un très puissant inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ! Cela montre que la « règle de l'amine tertiaire » trouvée dans le TCA ne s'applique pas à ce type de composé à cycle diphényle, et le groupe trifluorométhyle est le groupe clé. S'il est remplacé par un méthyle, un méthoxy ou un halogène simple, l'effet d'inhibition de la récupération de la 5-hydroxytryptamine sera réduit. Cependant, si le groupe trifluorométhyle est déplacé vers la position ortho ou méta, en plus de la diminution de l'efficacité de l'inhibition de la récupération de la 5-hydroxytryptamine, l'effet inhibiteur sur la récupération de la noradrénaline est augmenté.

Figure 8. Mécanisme d’action antidépresseur des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline. Source : Kandel, ER et al (2021) Principes de la science neuronale, 6e édition.

Par la suite, des expériences de pharmacologie animale ont confirmé l’inhibition spécifique du recyclage de la sérotonine par la fluoxétine. En 1974, les chercheurs d'Eli Lilly ont décidé de publier ces résultats expérimentaux en premier dans la littérature, et la fluoxétine est devenue le premier ISRS officiellement signalé (Figure 9). Ils pensent que la fluoxétine n’est pas seulement un réactif utile pour étudier les processus physiologiques et endocriniens des neurones sérotoninergiques, mais qu’elle est également susceptible de devenir un nouveau type d’antidépresseur.

Ce point de vue a suscité des soupçons et des critiques de la part de certains experts de la communauté universitaire, car à cette époque, la fluoxétine ne présentait pas d’effets évidents similaires aux médicaments TCA dans les modèles animaux de dépression couramment utilisés (comme le test de nage forcée chez la souris). Les experts sont convaincus que l’inhibition de la recapture de la noradrénaline est plus importante dans le traitement de la dépression, et ils ne peuvent pas imaginer qu’un inhibiteur presque exclusif de la recapture de la sérotonine puisse être utilisé comme antidépresseur clinique. Certains points de vue encore plus radicaux estiment que l’amélioration de la transmission du signal neuronal de la sérotonine peut même aggraver les symptômes dépressifs du patient.

Figure 9. Eli Lilly a développé un nouveau médicament, la fluoxétine, grâce à une optimisation progressive de la chimie médicinale, qui est aujourd'hui le célèbre Prozac. [5]

Heureusement, la direction d’Eli Lilly au début des années 1970 était assez pionnière et aventureuse, et ils ont approuvé la mise en place d’un projet de développement de produit pour la fluoxétine. La société a d’abord effectué des tests toxicologiques sur des rats et des chiens et a rapidement découvert que les animaux présentaient une accumulation intracellulaire de phospholipides (phospholipidose) après l’administration du médicament, ce qui est désormais courant dans la communauté toxicologique. À cette époque, les toxicologues n’étaient pas encore conscients de la toxicité que l’accumulation de phospholipides pouvait indiquer, de sorte que l’équipe d’Eli Lilly a été obligée de suspendre le projet Fluoxetine pour discuter des contre-mesures.

Neuf mois plus tard, les scientifiques d'Eli Lilly se sont rendus à la division de neuropharmacologie de la FDA américaine pour consulter des experts et ont appris que de nombreuses molécules amphiphiles cationiques peuvent provoquer une accumulation réversible de phospholipides. Une bonne nouvelle pour le projet de développement d'Eli Lilly était que de nombreux médicaments qui avaient été approuvés pour la commercialisation à l'époque pouvaient provoquer une accumulation de phospholipides chez les animaux, mais n'avaient aucun effet secondaire toxique indésirable lorsqu'ils étaient utilisés chez l'homme. Le projet de développement de la fluoxétine a ensuite été relancé et les essais cliniques de phase I sur les performances de sécurité du médicament ont commencé en 1976. La plage de doses de tolérance des patients pour la fluoxétine était satisfaisante.

Cependant, l’essai clinique de phase II sur l’efficacité de la fluoxétine dans le traitement de la dépression a rencontré de grandes difficultés. À cette époque, la fluoxétine n’était pas un projet clé d’Eli Lilly, il n’y avait donc pas assez de patients volontaires et l’entreprise manquait d’un leader avec une riche expérience clinique dans le domaine du développement de médicaments pour les maladies mentales. Les résultats ont montré que la fluoxétine n’avait aucun effet significatif lorsqu’elle était utilisée sur un petit groupe de patients souffrant de dépression. Profondément frustrés, les scientifiques d’Eli Lilly ont soigneusement consulté un certain nombre d’experts et ont découvert que bon nombre de ces patients ne répondaient pas aux antidépresseurs de première génération. L’équipe d’Eli Lilly a donc décidé de ne pas abandonner et a répété l’essai clinique coûteux de phase II avec un groupe différent de patients au cours des deux années suivantes. C'est également la dernière chance pour l'ensemble du projet Fluoxetine, et le succès ou l'échec dépend de cette tentative. « Le ciel récompensera ceux qui travaillent dur », cette expérience a obtenu des résultats cliniques satisfaisants, ce qui prouve l’importance d’utiliser les statistiques pour guider une conception expérimentale raisonnable avant les tests cliniques. L'équipe d'Eli Lilly a rapidement annoncé de bonnes nouvelles concernant l'essai clinique de phase III à grande échelle visant à tester l'efficacité. De plus, ils ont constaté que, par rapport aux médicaments TCA, la fluoxétine a considérablement réduit les effets secondaires cliniques et que les patients ressentent des réactions indésirables plus légères telles que la bouche sèche, des étourdissements, de la constipation et de la somnolence. En 1983, plus de 100 volumes de données d'essais cliniques, chacun épais de deux pouces, ont finalement été expédiés du siège d'Eli Lilly dans l'Indiana, aux États-Unis, au nouveau département d'approbation des médicaments de la FDA à Washington, la capitale. Cela s’est produit sept ans après le premier essai sur l’homme de la fluoxétine, ce qui montre la difficulté de développer un nouveau médicament.

Quatre ans plus tard, pendant les vacances de Noël, le 29 décembre 1987, les membres de l'équipe d'Eli Lilly ont finalement appris la bonne nouvelle : la fluoxétine avait été approuvée par la FDA aux informations télévisées. Après plus de dix ans de travail acharné, tout le monde était enthousiaste et avait le sentiment d’avoir été « justifié ». Pendant longtemps, ce projet d'Eli Lilly n'a pas été apprécié et a même été ridiculisé par certaines personnes de l'industrie. En janvier 1988, la fluoxétine a été lancée aux États-Unis sous le nom commercial « Prozac », et sa part de marché a rapidement dépassé celle des antidépresseurs TCA. En 1992, les ventes de Prozac ont dépassé le milliard de dollars sur le seul marché américain.

En tant que premier antidépresseur ISRS à être commercialisé, l’énorme succès du Prozac a incité d’autres sociétés pharmaceutiques à suivre le même exemple. Le Zoloft de Pfizer est devenu le deuxième ISRS à être commercialisé en 1992. Bientôt, divers nouveaux ISRS sont apparus et sont devenus les antidépresseurs de deuxième génération qui dominent encore le marché aujourd'hui. En 1999, le Prozac, le « principal représentant » des médicaments ISRS, a été nommé « Produit du siècle » par le magazine Fortune. Le succès des antidépresseurs de deuxième génération est incomparable à celui des médicaments de première génération représentés par les ATC.

Un long voyage : de nouvelles orientations dans le développement des antidépresseurs de troisième génération

Avec l’utilisation croissante des antidépresseurs de deuxième génération, leurs limites et leurs nouveaux problèmes ont commencé à attirer l’attention générale des cliniciens. Environ 20 à 30 % des patients souffrant de dépression ne répondent toujours pas après au moins deux traitements antidépresseurs différents. Elles sont classées comme dépression résistante au traitement (TRD) et présentent un taux d’hospitalisation et un risque de suicide beaucoup plus élevés que la population générale. Certains patients rechuteront après avoir obtenu une réponse efficace aux médicaments ISRS. De plus, il existe un mystère non résolu concernant les antidépresseurs ISRS représentés par le Prozac : bien que la concentration de sérotonine dans le sang du patient augmente considérablement dans les quelques heures suivant la prise du médicament, il faut plusieurs semaines, voire plusieurs mois de traitement continu avant que les symptômes de la dépression ne soient soulagés. L’efficacité retardée suggère que le mécanisme antidépresseur des ISRS est très complexe et ne repose pas uniquement sur l’augmentation de la concentration de 5-HT dans la fente synaptique.

À partir des années 1990, les limites de l’hypothèse monoaminergique de la dépression ont commencé à apparaître. Certains scientifiques ont commencé à déduire que la pathologie de la dépression pourrait également impliquer les circuits neuronaux intrinsèques du cortex cérébral et du système limbique, et que les neurones de ces circuits libèrent principalement deux neurotransmetteurs : le glutamate (communément abrégé en Glu) et l'acide γ-aminobutyrique (GABA). Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur le plus concentré dans le cerveau et est essentiel au traitement de l’information, à l’apprentissage, à la mémoire et à la plasticité neuronale. La libération de glutamate par les neurones présynaptiques via les vésicules peut être régulée négativement en stimulant les récepteurs du transmetteur inhibiteur GABA (GABAR) ( FIG. 10 ).

Figure 10. Signalisation des transmetteurs de glutamate et de GABA dans des conditions physiologiques normales [6]

Le système récepteur des neurotransmetteurs du glutamate est relativement complexe et peut être divisé en deux types principaux : (1) les récepteurs ionotropes, comprenant principalement les récepteurs NMDA (NMDAR), les récepteurs AMPA (AMPAR) et les récepteurs kaïnate ; (2) récepteurs métabotropiques (mGluR).

À la fin des années 1990, des études ont montré les effets antidépresseurs des antagonistes des récepteurs NMDA dans des modèles animaux. L'anesthésique kétamine, dont l'utilisation a été approuvée par la FDA dès 1970, est en fait un antagoniste très efficace des récepteurs NMDA. Bien que la kétamine soit sujette à l'abus et ait gagné la stigmatisation de la drogue « Special K », des scientifiques de l'Université de Yale ont décidé de mener un essai clinique en double aveugle sur des doses sous-anesthésiques de kétamine chez sept patients souffrant de dépression. Étonnamment, ces patients ont ressenti un soulagement significatif de leurs émotions négatives quelques heures après l’injection intraveineuse, et les effets ont duré plusieurs jours (Figure 11). Six ans plus tard, des chercheurs de l’Institut national de la santé mentale ont découvert qu’une dose unique de kétamine avait également des effets thérapeutiques rapides et durables sur les patients souffrant de dépression réfractaire.

Figure 11. L'évolution historique de la kétamine, d'un anesthésique à un antidépresseur [7]

Afin de développer cet anesthésique facilement détourné comme médicament en un nouveau médicament pouvant bénéficier aux patients souffrant de dépression réfractaire, Johnson & Johnson a déployé des efforts considérables et a mené 19 essais cliniques de phase I, 4 essais cliniques de phase II et 5 essais cliniques de phase III avec la forme de spray nasal de l'énantiomère de kétamine (S) (Esketamine). En mars 2019, face aux résultats de trois essais de phase III réussis et de deux essais de phase III échoués, et considérant qu'aucun antidépresseur doté de nouveaux mécanismes n'est apparu au cours des trente dernières années, le comité d'experts de la FDA a finalement soutenu la commercialisation de l'eskétamine avec une majorité écrasante de 14 voix pour, 2 voix contre et 1 abstention, et le nom commercial a été fixé à Spravato (Figure 11). La FDA stipule que le spray nasal Spravato doit être utilisé en association avec d’autres antidépresseurs oraux et est limité au traitement des patients adultes souffrant de dépression réfractaire. De plus, comme ce produit présente des effets secondaires tels qu'une somnolence sévère, des hallucinations dissociatives et une dépendance, il doit être obtenu par le biais de canaux de distribution spéciaux (Stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques, REMS) et est accompagné d'un avertissement encadré correspondant.

Figure 12. Mécanisme moléculaire brut des effets antidépresseurs de la kétamine et de l’eskétamine. Source:
https://www.fda.gov/media/121379/download

Le mécanisme moléculaire approximatif de l'eskétamine est le suivant : en antagonisant les récepteurs NMDA du glutamate, elle favorise la libération de glutamate et active les récepteurs AMPA des neurones postsynaptiques. L’activation du récepteur AMPA peut améliorer la transduction du signal des facteurs neurotrophiques, produisant ainsi un effet antidépresseur rapide et soutenu (Figure 12). Cependant, ces premières connaissances sont encore loin de notre compréhension approfondie du mécanisme d’action de la kétamine. Ces dernières années, de nombreuses équipes de recherche scientifique ont mené des recherches approfondies dans le but de trouver de nouveaux médicaments capables d’éliminer les propriétés indésirables de l’eskétamine. Il existe actuellement au moins cinq hypothèses différentes, et il est difficile pour la communauté universitaire de parvenir à un consensus global à court terme. En bref, il reste encore un long chemin à parcourir dans le développement d’antidépresseurs étroitement liés à la santé du cerveau humain.

Références

[1] Otte, C. et al. (2016) Nature Reviews Disease Primers 2 : 16 065.

[2] Wong, DT, Bymaster, FP et Engleman, EA (1995) Sciences de la vie 57 : 411-441.

[3] Stokes, PE et Holtz, A. (1997) Thérapeutique clinique 19 : 1135-1250.

[4] Wong, ML et Licinio, J. (2004) Nature Reviews Drug Discovery 3 : 137-151.

[5] Wong, DT, Perry, KW et Bymaster, FP (2005) Nature Reviews Drug Discovery 4 : 764-774.

[6] Murrough, JW, Abdallah, CG et Mathew, SJ (2017) Nature Reviews Drug Discovery 16 : 472-486.

[7] Wei, Y., Chang, L. et Hashimoto, K. (2020) Pharmacologie, biochimie et comportement 190 : 172 870

[8] Yavi, M. et al. (2022) Découvrez la santé mentale 2 : 9

Produit par : Science Popularization China-Starry Sky Project

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