Le premier médicament oral fabriqué à partir d’excréments humains est sur le marché. Comment les capsules fécales prennent-elles la nourriture des intestins et l'utilisent-elles dans les intestins ?

Qui aurait pensé que « Va manger de la merde » – un jour ce ne serait plus vraiment une insulte, mais un conseil aux patients de prendre des médicaments !

Récemment, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé la commercialisation de Vowst, un produit de microbiote fécal oral fabriqué par la société biopharmaceutique Seres Therapeutics, pour prévenir la récidive de l'infection à Clostridium difficile (ICD) chez les adultes ayant reçu un traitement antibiotique correspondant. Il est rapporté que Vowst est une préparation en capsule contenant des bactéries vivantes dérivées d’excréments humains donnés par des personnes qualifiées. Le schéma posologique doit être pris par voie orale une fois par jour pendant trois jours consécutifs.

Quelle est la résistance du Clostridium difficile ? Comment fabriquer des médicaments à partir de matières fécales ? Qu’en est-il de la sécurité et des perspectives d’avenir ? Regardons-le ensemble.

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Clostridium difficile est si difficile à traiter !

Selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies, C. difficile provoque environ 500 000 infections aux États-Unis chaque année, et entre 15 000 et 30 000 personnes meurent chaque année d'ICD.

Après que les patients reçoivent un traitement antibiotique, l’équilibre des micro-organismes intestinaux est modifié, ce qui peut entraîner la multiplication de Clostridium difficile et la libération de toxines, provoquant des symptômes tels que diarrhée, douleurs abdominales, fièvre, voire défaillance d’organe et décès. Les patients ayant eu une ICD sont également sujets à une réinfection après leur guérison, 1 patient infecté sur 6 étant réinfecté dans les deux à huit semaines suivant leur guérison.

Ces infections récurrentes peuvent continuer à être traitées avec des antibiotiques, mais ces médicaments ne sont pas toujours efficaces contre les souches agressives et résistantes aux antibiotiques de C. difficile, qui peuvent perturber davantage le microbiome et parfois aggraver l’infection. Pour s’attaquer à la cause profonde du problème — un déséquilibre du microbiome intestinal — les médecins se tournent de plus en plus vers ce que l’on appelle les transplantations de microbiote fécal.

La FDA a déjà envisagé les transplantations de microbiote fécal, qui consistent à transférer des selles de donneur sélectionnées dans l’intestin d’un patient par coloscopie, lavement ou pilule, comme des traitements « expérimentaux ». Cependant, les difficultés liées à l’approvisionnement et au dépistage des matières fécales signifient que les greffes ne sont pas disponibles partout, rapporte The Scientist.

La FDA s’est montrée prudente quant à l’approbation des produits à base de microbiome fécal et a hésité à céder facilement. En d’autres termes, l’absence d’approbation de la FDA pour un produit signifie que la thérapie n’est généralement pas couverte par une assurance maladie.

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Est-il sécuritaire de fabriquer des médicaments à partir de matières fécales ?

Le médicament s'appelle Vowst. Il est fabriqué en traitant des échantillons de selles provenant de personnes en bonne santé examinées afin d’éliminer les déchets et les micro-organismes nocifs tels que les virus et les parasites, et en séparant les bactéries bénéfiques.

Le schéma posologique de Vowst consiste à prendre 4 capsules par voie orale une fois par jour pendant 3 jours consécutifs. La FDA rappelle que les selles utilisées pour fabriquer les pilules sont soigneusement examinées pour détecter les agents pathogènes avant la production, mais il existe toujours un risque d'exposition aux agents pathogènes et aux allergies lors de la prise de Vowst. Les effets secondaires les plus courants de Vowst dans les essais cliniques étaient les ballonnements, la fatigue, la constipation, les frissons et la diarrhée.

L’innocuité de Vowst a été démontrée dans des études cliniques randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo menées aux États-Unis et au Canada. Les participants ont présenté une CDI récurrente et leurs symptômes ont été contrôlés 48 à 96 heures après le traitement antimicrobien.

Dans les deux études, 346 personnes âgées de 18 ans et plus atteintes d’ICD récurrente ont reçu toutes les doses prévues de Vowst. Dans l’une des analyses portant sur 90 bénéficiaires de Vowst, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient des ballonnements, de la fatigue, de la constipation, des frissons et de la diarrhée, qui se sont produits plus fréquemment chez les bénéficiaires de Vowst que chez les bénéficiaires du placebo, par rapport à 92 bénéficiaires du placebo.

L’efficacité de Vowst a également été vérifiée. Dans une autre étude, 89 participants ont reçu du Vowst et 93 participants ont reçu un placebo. Huit semaines après le traitement, les participants ayant reçu Vowst présentaient un taux de récidive de CDI inférieur à ceux ayant reçu un placebo (12,4 % contre 39,8 %).

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Le prédécesseur de Vowst, Rebyota

Vowst n’est pas le premier « médicament fécal » à être utilisé chez l’homme.

Le 3 décembre 2022, la FDA a approuvé le premier produit de traitement de transplantation de microbiote fécal de qualité pharmaceutique, Rebyota, qui est administré directement par lavement.

Dans un essai clinique de stade avancé, une dose unique de Rebyota aurait réduit l'incidence des infections à Clostridium difficile de 29,4 % par rapport au placebo dans les huit semaines suivant le traitement antibiotique. La FDA a noté qu'en prenant en compte deux essais cliniques du traitement, le taux de réussite du traitement était « significativement plus élevé dans le groupe Rebyota (70,6 %) que dans le groupe placebo (57,5 %) ».

« L’approbation de Rebyota est un pas en avant dans la prévention des infections récurrentes à C. difficile », a déclaré Peter Marks, M.D., directeur du Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la FDA. « En tant que premier produit de microbiome fécal approuvé par la FDA, la décision d’aujourd’hui représente une étape importante car elle fournit une option approuvée supplémentaire pour prévenir les CDI récurrentes. »

Le traitement Rebyota utilise des bactéries intestinales collectées dans les selles de donneurs humains en bonne santé et est administré sous forme de liquide thérapeutique via un tube dans le rectum du patient, contribuant ainsi à rétablir l'équilibre du microbiome intestinal du patient. Comparé à Vowst, Rebyota est invasif et beaucoup moins pratique que l’administration orale.

« Cette approbation offre aux patients et aux prestataires de soins de santé une nouvelle façon de contribuer à prévenir les infections récurrentes à C. difficile », a déclaré Peter Marks, MD, PhD, membre de l'UC Davis Institute for Infectious Diseases et auteur principal de l'étude. « Les produits à base de microbiome fécal qui peuvent être pris par voie orale constituent une étape importante dans l'amélioration des soins aux patients et offrent un confort aux personnes atteintes de cette maladie potentiellement mortelle. »

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Espace d'imagination pour les médicaments à base de bactéries symbiotiques

Le succès de Rebyota et de Vowst est bien sûr d’une importance historique, mais ce qui passionne vraiment le monde universitaire et l’industrie, c’est le potentiel des produits du microbiome fécal au-delà de la seule maladie de l’infection à Clostridium difficile.

Pour illustrer ce point, il faut d’abord revenir au concept de bactéries commensales dans le corps humain. Il existe un grand nombre de bactéries vivant dans divers organes du corps humain, tels que la peau, les organes génitaux, la bouche et surtout les intestins. Il pourrait y avoir jusqu’à 1 000 espèces et leur nombre pourrait atteindre 100 000 milliards, ce qui dépasse le nombre total de cellules du corps humain.

Dans la recherche biomédicale traditionnelle, le rôle des bactéries symbiotiques est souvent négligé. Les gens n’ont prêté attention aux rôles spécifiques de bactéries symbiotiques spécifiques que dans quelques cas. Par exemple, les bactéries lactiques et les bifidobactéries peuvent synthétiser la vitamine B et la vitamine K dans l’intestin et constituent l’une des sources importantes de ces vitamines pour le corps humain. Par exemple, le déséquilibre de plusieurs bactéries symbiotiques peut provoquer des maladies, notamment l’infection à Clostridium difficile mentionnée ci-dessus, et la relation entre Helicobacter pylori et les ulcères gastriques, etc.

Mais au cours des 20 dernières années, les gens ont de plus en plus réalisé que le rôle des bactéries commensales humaines dans leur ensemble dans la santé et la maladie humaines est beaucoup plus important et étendu. Dans les maladies du système immunitaire, les maladies du système métabolique, les maladies du système nerveux, les tumeurs et les maladies cardiovasculaires, nous pouvons constater que les bactéries symbiotiques du corps humain ont subi des changements systémiques, jouant des rôles positifs ou négatifs inattendus. Sur la base de ces résultats, nous pouvons même considérer les bactéries symbiotiques comme un organe « externe » essentiel au maintien des activités humaines.

Nous utilisons ici deux cas typiques pour analyser la relation entre les bactéries symbiotiques humaines et les maladies, et comment ces relations guident le traitement clinique.

Un exemple est la relation entre les bactéries commensales et le cancer, ou plus précisément, entre les bactéries commensales et l’immunothérapie contre le cancer. L’immunothérapie contre le cancer peut être considérée comme le développement le plus révolutionnaire dans le traitement du cancer au cours du dernier demi-siècle. Ses médicaments représentatifs comprennent le Nivolumab (« médicament O ») et le Pembrolizumab (« médicament K »), qui ciblent la voie PD-1/PD-L1, et l'Ipilimumab (« lpilimumab »), qui cible la voie CTLA. L’inventeur du concept pertinent a également remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine 2018.

Le mécanisme d'action de ce type de médicament peut être grossièrement compris comme suit : les cellules cancéreuses, en tant que type de cellules anormales à l'intérieur du corps humain, doivent « freiner » le système immunitaire humain à travers certains signaux spécifiques afin de se reproduire avec succès et d'échapper à la reconnaissance et à la chasse du système immunitaire. Cependant, si les médicaments sont conçus pour faire le contraire et détruire la fonction de ces freins (comme CTLA4 et PD-1/PD-L1), il est possible de réveiller l’activité du système immunitaire et de tuer les cellules cancéreuses.

De ce point de vue, les médicaments d’immunothérapie contre le cancer et les bactéries commensales sont en réalité deux concepts biomédicaux totalement indépendants. Mais en 2013, deux groupes de recherche ont découvert que dans un modèle de tumeur de souris, les effets de nombreux médicaments de chimiothérapie tumorale couramment utilisés dépendaient de la présence de bactéries symbiotiques, et leurs effets étaient considérablement affaiblis chez les souris sans germes. C’était la première fois que l’on prenait conscience du lien entre les bactéries symbiotiques et le cancer. En 2015, des chercheurs ont découvert sur des modèles murins que l’effet des médicaments d’immunothérapie tumorale nécessite également la présence de bactéries symbiotiques. En 2018, des chercheurs ont confirmé chez l’homme que chez les patients atteints de mélanome, le degré de réponse aux médicaments d’immunothérapie anticancéreuse est également lié aux caractéristiques de la flore commensale. À l’inverse, l’utilisation d’antibiotiques réduit la réponse des patients atteints de cancer aux médicaments d’immunothérapie contre le cancer.

D’après les études ci-dessus, nous savons déjà que certaines caractéristiques des bactéries commensales, telles que la diversité de la communauté bactérienne et l’abondance de certaines bactéries commensales spécifiques (telles que Bacteroides fragilis, Bifidobacterium et Clostridium), peuvent jouer un rôle clé. Ces caractéristiques de la communauté bactérienne peuvent affecter l’activité du système immunitaire humain, modifiant ainsi la réponse des patients atteints de cancer à une variété de médicaments d’immunothérapie contre le cancer. Cependant, des mécanismes plus détaillés, tels que les bactéries affectées, la manière dont elles le sont et les fonctions de quelles cellules immunitaires sont affectées, nécessitent encore des recherches plus approfondies.

Le deuxième exemple est encore plus choquant : la relation entre les bactéries symbiotiques humaines et l’autisme. Le trouble du spectre autistique se manifeste principalement par des troubles des relations sociales et interpersonnelles, des difficultés d’expression du langage, des troubles du contrôle émotionnel, des comportements stéréotypés, etc. Les patients autistes sévères peuvent également présenter des déficiences intellectuelles. Actuellement, la prévalence mondiale de l’autisme est d’environ 1 %, et pourrait dépasser 2 % dans les pays développés comme les États-Unis.

Mais l’autisme est généralement considéré comme une maladie liée à des défauts de développement du cerveau. Pourquoi a-t-il une relation avec les bactéries symbiotiques ?

En 2010, les médecins ont confirmé pour la première fois que de nombreux enfants autistes présentaient des problèmes de fonctionnement intestinal, tels que des habitudes alimentaires anormales et des indigestions. En 2013, des chercheurs ont démontré pour la première fois un lien entre l’autisme et les bactéries commensales intestinales dans un modèle murin. Les chercheurs ont découvert que si les souris mères étaient confrontées à une infection virale ou à une stimulation immunitaire pendant la grossesse, les souris nées présenteraient des caractéristiques typiques de l'autisme, notamment des troubles du comportement et des anomalies du système digestif. Cependant, si une bactérie symbiotique (Bacteroides fragilis) est implantée dans les intestins de ces souris, les anomalies ci-dessus seront atténuées, en particulier le comportement anxieux, les troubles sociaux et les comportements stéréotypés des souris seront améliorés. C’est la première fois qu’un lien de causalité est établi entre l’autisme et les bactéries commensales.

Au cours des années suivantes, les chercheurs ont comparé les caractéristiques de la flore symbiotique intestinale des patients autistes et des personnes en bonne santé, et ont effectivement constaté des différences significatives entre les deux. En 2019, des chercheurs ont confirmé que si la flore symbiotique intestinale de patients autistes était implantée chez des souris, celles-ci présenteraient des anomalies comportementales autistiques. On a même découvert que tant que la flore intestinale de la souris mère est perturbée, la souris peut souffrir d’autisme.

Bien sûr, il faut souligner qu’au niveau du mécanisme spécifique, les gens ne savent pas encore très bien comment le trouble de la flore intestinale affecte le développement du cerveau et conduit ainsi à l’apparition de l’autisme. Les explications possibles incluent le fait que les métabolites sécrétés par les bactéries peuvent affecter directement le développement du cerveau, ou que les bactéries peuvent affecter la fonction du système immunitaire et ainsi stimuler les réponses inflammatoires dans le cerveau.

En fait, certains chercheurs pensent que la flore intestinale elle-même ne provoque pas l’autisme. Au contraire, c’est l’alimentation anormale des patients autistes qui conduit au trouble de la flore intestinale. Mais dans tous les cas, l’existence de liens complexes entre la flore intestinale et la maladie mentale humaine est probablement assez fiable, et de nombreuses études cliniques à petite échelle ont été menées pour tester directement si la transplantation de microbiote fécal peut améliorer l’état des patients autistes.

Les produits de microbiote fécal de l'entreprise sont transplantés, améliorant encore la contrôlabilité de ce type de traitement.

À plus long terme, les gens devraient pouvoir utiliser la flore intestinale comme un moyen plus précis de traiter les maladies. L’utilisation d’une seule espèce bactérienne, d’un seul composé ou de bactéries génétiquement modifiées comme vecteurs de médicaments peuvent toutes constituer des pistes prometteuses.

(Source : compte public WeChat « Science Net », « Pharmacy Net », « Liangyao Caiyi », etc.)

Produit par : Science Central Kitchen

Produit par : Beijing Science and Technology News | Médias scientifiques et technologiques de Pékin

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