Comment de minuscules anticorps assument-ils la responsabilité de nous protéger ?

Auteur : Zhang Yuyi (Institut Pasteur de Shanghai, Académie chinoise des sciences)

L'article provient du compte officiel de l'Académie des sciences (ID : kexuedayuan)

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Vous avez sûrement beaucoup entendu parler des « anticorps produits chez les patients guéris du COVID-19 », mais savez-vous vraiment ce que sont les anticorps ? Comment nous protège-t-il ?

Source de l'image : galerie veer

D’où viennent les anticorps ?

Avant de présenter les anticorps, examinons d’abord le système immunitaire humain.

Schéma des trois principales lignes de défense du corps humain

(Source de l'image : http://tushuo.jk51.com/)

Le système immunitaire humain se compose de trois lignes de défense principales. La première ligne de défense est la peau et les muqueuses, comme notre épiderme, les poils du nez dans les narines, les muqueuses de la bouche, etc., qui peuvent bloquer et éliminer la plupart des corps étrangers. La deuxième ligne de défense est constituée de substances bactéricides et de phagocytes présents dans les fluides corporels. Les substances bactéricides peuvent détruire les parois cellulaires des bactéries et provoquer leur mort, et les phagocytes peuvent engloutir et éliminer divers agents pathogènes qui envahissent le corps humain.

Les première et deuxième lignes de défense du corps humain sont innées. Il s’agit d’une force protectrice naturelle et large qui ne cible pas un pathogène spécifique et qui est donc appelée immunité non spécifique ou immunité innée (si notre corps est comparé à une ville, alors les première et deuxième lignes de défense sont les murs et les douves de la ville).

La troisième ligne de défense du système immunitaire est la fonction de défense acquise qui s'établit progressivement après la naissance sous la stimulation d'antigènes spécifiques et qui ne fonctionne que contre cet antigène. Il est principalement composé de divers organes immunitaires (tels que les amygdales, les ganglions lymphatiques, le thymus, la moelle osseuse et la rate, etc.) et de cellules immunitaires (lymphocytes, monocytes/macrophages, granulocytes, mastocytes) avec l'aide de la circulation sanguine et de la circulation lymphatique. On l'appelle aussi immunité spécifique ou immunité adaptative (police en ville). Les anticorps sont produits par des cellules immunitaires spécifiques.

Les criminels qui font de mauvaises choses dans le corps sont des antigènes (Ag), qui font référence à toute substance pouvant induire la réponse immunitaire du corps, comme les bactéries, les virus, le pollen, etc. Lorsque certains criminels ont traversé les douves et escaladé le mur de la ville, ils ont pensé avec complaisance qu'ils s'étaient faufilés avec succès dans la ville, mais ils n'ont pas réalisé qu'ils avaient déjà été ciblés par plusieurs organisations mystérieuses différentes.

Les membres de ces organisations mystérieuses sont bien entraînés. Ils savent qu'ils sont en infériorité numérique et qu'ils ne peuvent pas faire face seuls aux criminels vicieux, alors ils les traquent et les bloquent discrètement, et contactent rapidement la police de la ville pour venir éliminer les criminels. Ces tissus mystérieux sont des cellules présentatrices d’antigènes (CPA).

Les cellules présentatrices d'antigènes traitent les antigènes et les présentent à des cellules immunitaires spécifiques (Source de l'image : Wikipédia)

Les cellules présentatrices d’antigènes sont également appelées cellules accessoires. Ils peuvent absorber, traiter et transmettre des informations antigéniques. Grâce à une série de processus de transmission de signaux, ils stimulent les cellules B à se différencier en cellules B effectrices et à sécréter des anticorps. Les anticorps sont donc les protéines protectrices correspondantes produites par le corps après avoir subi ces stimulations antigéniques. Il s'agit d'une sorte d'arme performante, polyvalente et puissante « inventée » par les cellules B activées afin d'éliminer des antigènes spécifiques.

Comment les anticorps nous protègent-ils ?

Un anticorps est une protéine avec une structure en forme de « Y » et sa fonction est étroitement liée à sa structure.

Schéma de la structure de l'anticorps : Les deux branches (segments Fab) dans la partie supérieure de la structure en forme de « Y » sont la clé de la capacité de l'anticorps à se lier à des épitopes antigéniques spécifiques à la surface de l'antigène, tandis que la tige inférieure (segment Fc) est la clé de la liaison à de nombreuses cellules immunitaires et de l'exercice de leurs fonctions (Source de l'image : China Pharmaceutical University @ Wang Hui teacher courseware)

Si cela n’est pas assez frappant, vous pouvez l’imaginer ainsi :

La fourchette antidéflagrante inventée pour mettre fin à la violence (Source de la photo : site officiel de l'artiste Arthub, compte public @沈敬东 : 3720艺)

Les anticorps fonctionnent principalement des manières suivantes :

1. Effet de neutralisation :

Les anticorps se lient directement aux antigènes via le segment Fab, se liant aux protéines à la surface de l'antigène, rendant ces protéines incapables de se lier aux récepteurs des cellules, empêchant ainsi les agents pathogènes de pénétrer dans les cellules.

Par exemple : après que le nouveau coronavirus soit entré dans l’organisme, la glycoprotéine de pointe (protéine S) à sa surface doit se lier au récepteur ACE2 à la surface de la cellule (le récepteur correspondant de la protéine S) avant de pouvoir entrer dans la cellule. Les anticorps se lient d’abord à la protéine S et, après avoir occupé ces positions, le virus ne peut plus utiliser la protéine S pour envahir les cellules.

Diagramme schématique des anticorps se liant à la protéine S, où la structure rouge en forme de Y représente l'anticorps (Source de l'image : Zhihu @跑来跑去的马)

2. Agglutination :

Lorsque certains agents pathogènes à structures granulaires coexistent avec des anticorps correspondants, ces derniers se lient aux agents pathogènes comme un « pont », provoquant le rassemblement de plusieurs agents pathogènes pour former des amas plus gros, ce qui facilite l'engloutissement des agents pathogènes par les phagocytes.

Neutralisation (2a, 2b) et agglutination (2c) des anticorps (A) sur les antigènes (B) (Source de l'image : Wikipédia)

3. Effet régulateur :

Le segment Fc de certains anticorps peut se lier aux récepteurs correspondants (FcR) à la surface des neutrophiles et des macrophages, améliorant ainsi leur capacité à phagocyter les agents pathogènes.

Le segment Fc (D) de l'anticorps se lie au récepteur correspondant (E) à la surface de cellules immunitaires spécifiques (C) et favorise la phagocytose (image de droite) (Source de l'image : Wikipédia)

Au fait : dans la vie quotidienne, de nombreuses personnes sont allergiques au pollen, à la poussière, etc. Cela est dû au fait que le système immunitaire du corps considère le pollen et d'autres substances comme des antigènes. Lorsque les cellules immunitaires entrent en contact avec ces antigènes pour la première fois, elles produisent une réponse immunitaire à leur égard, produisant un grand nombre d’anticorps spécifiques, et le corps entre dans un état sensible. Lorsque ces cellules immunitaires entrent à nouveau en contact avec le même antigène, les anticorps se lient rapidement à l'antigène, et l'autre extrémité de l'anticorps se lie à la surface des mastocytes, incitant les mastocytes à produire une certaine réaction et à libérer certaines substances telles que l'histamine, provoquant une contraction des muscles lisses, une augmentation de la sécrétion de mucus et des symptômes allergiques tels que l'asthme.

Le mécanisme de production d'allergie, dans lequel la structure bleue en forme de Y représente l'anticorps, les petites boules rouges représentent l'antigène et les grosses boules violettes représentent les mastocytes. Une fois que l'anticorps se lie à l'antigène, il se lie au mastocyte, l'incitant à se dégranuler et à libérer la substance à l'intérieur de la cellule (Source de l'image : Zhihu @跑来跑去的马)

4. Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps :

Une fois qu'un pathogène a infecté avec succès une cellule, il « colonise » la cellule et utilise ses ressources et ses outils de production pour créer de nouveaux virus (au cours du processus de production, certaines protéines de la capside virale apparaîtront à la surface de la cellule et deviendront des antigènes reconnaissables). Les anticorps correspondants se lient aux antigènes viraux à la surface des cellules hôtes via leurs segments Fab, puis se lient aux récepteurs Fc exprimés à la surface des cellules cytotoxiques (telles que les cellules NK) via les segments Fc, permettant à ces cellules tueuses de tuer les cellules infectées par le virus et d'éliminer le virus en même temps.

5. Activation du complément :

Le complément est une autre arme spéciale pour tuer les agents pathogènes et joue de nombreux rôles importants dans le processus immunitaire. Grâce aux anticorps, le système immunitaire peut activer et faire appel à ces armes.

6. À travers le placenta et les muqueuses :

Les anticorps peuvent être divisés en cinq types en fonction de leurs chaînes lourdes : IgA, IgD, IgE, IgG et IgM. Les fonctions de chaque type d’anticorps sont différentes. Parmi eux, les IgG peuvent pénétrer dans le sang du bébé par le placenta, lui conférant ainsi une immunité passive naturelle. Ainsi, même si le bébé est fragile, les anticorps de la mère peuvent le protéger. L'IgA contenue dans l'immunoglobuline peut traverser la muqueuse et constitue le principal facteur de résistance locale de la muqueuse à l'infection.

Immunité maternelle : immunité passive acquise par les animaux nouveau-nés auprès de leur mère (Source de l'image : medicalxpress.com)

En résumé, les principaux modes de fonctionnement des anticorps sont les suivants : leur segment Fab peut reconnaître et se lier aux agents pathogènes pour leur faire perdre leur capacité à infecter, et le segment Fc peut se lier aux récepteurs Fc d'autres cellules immunitaires pour travailler avec l'aide des cellules immunitaires.

La thérapie plasmatique pour guérir Ebola

Les agents pathogènes envahissent le corps et stimulent celui-ci à produire une réponse immunitaire. Les cellules B effectrices sécrètent des anticorps qui circulent dans le sang vers diverses parties du corps pour aider le corps à se défendre contre les agents pathogènes et à les éliminer. Une fois les agents pathogènes éliminés, les anticorps dans le sang ne disparaissent pas immédiatement, mais continuent d'exister pendant un certain temps pour consolider la ligne de défense (après tout, les armes ont été fabriquées, et il n'est pas nécessaire de les détruire immédiatement même si la guerre est terminée).

La bouillie jaune obtenue en prélevant du sang d'un patient qui s'est remis d'une certaine maladie et en le centrifugant pour éliminer les cellules sanguines est du plasma, qui contient une grande quantité d'anticorps complets contre la maladie. Après inactivation et autres traitements, le plasma peut être utilisé pour traiter les patients atteints de la maladie. Cette méthode est différente de la vaccination conventionnelle (le but d’un vaccin est d’aider le corps à développer une immunité contre une maladie, appelée immunité active) et est appelée immunité passive.

Produits plasmatiques (Source de l'image : https://www.science.org.au/)

Les produits plasmatiques ont été utilisés pour la première fois pour traiter des maladies au début du XXe siècle, lorsque les scientifiques ont utilisé des modèles animaux pour étudier les effets protecteurs et thérapeutiques du plasma provenant de patients qui s'étaient remis de maladies infectieuses. La thérapie a été utilisée pour la première fois sur des humains en 1916, lorsque le plasma de survivants de la polio a été utilisé pour traiter des patients atteints de polio aiguë avec de bons résultats. Par la suite, la thérapie consistant à utiliser le plasma de patients guéris pour traiter des maladies infectieuses a été utilisée l'une après l'autre pour une variété de maladies. Par exemple, le SRAS il y a 17 ans, le MERS il y a quelques années et l’Ebola qui sévissait en Afrique ont tous été traités avec du plasma de convalescents. C’est actuellement le seul moyen de guérir Ebola.

Antisérum contenant des anticorps (l'antisérum est un sérum contenant des anticorps, qui contient moins de protéines que le plasma) (Source de l'image : https://vmrd.com/)

La réponse immunitaire initiale du corps provoquée par le nouvel antigène a une période de latence de 10 jours. Après la période de latence, les anticorps IgM de faible affinité sont produits en premier, suivis des anticorps IgG de faible affinité, qui atteignent un pic le 21e jour. Ce n’est que lorsque le même pathogène envahit à nouveau et que le corps lance une réponse secondaire que des anticorps IgG à haute affinité seront produits dans un délai de 3 à 5 jours.

Par conséquent, le meilleur moment pour utiliser la thérapie au plasma de convalescence est dans les 10 jours suivant le début de la maladie, lorsque le corps n’a pas encore produit d’anticorps IgG. En injectant des anticorps IgG à haute affinité et à haute concentration chez des patients gravement malades, une immunité passive peut être produite pour protéger le corps, empêchant ainsi l’apparition de tempêtes de facteurs immunitaires tardifs.

Certaines personnes peuvent se demander si la thérapie plasmatique est si efficace et pourquoi elle n’est pas utilisée à grande échelle ? Par exemple, ne peut-on pas l’utiliser en grande quantité dans le traitement du COVID-19 ?

Étant donné que le plasma provient du sang de différentes personnes, il peut contenir d’autres agents pathogènes inconnus et, s’il est transfusé à d’autres patients, il peut y avoir un risque d’infection croisée. De plus, la fabrication de produits sanguins exige des normes élevées et des procédures complexes, et il y a des dizaines de milliers de patients atteints de la COVID-19, ce qui rend difficile la couverture d’une grande zone. Par conséquent, le traitement symptomatique reste le premier choix pour les patients non critiques.

Comment fabriquer des anticorps artificiels ?

En plus des anticorps que nous produisons nous-mêmes, il existe de nombreuses situations en médecine et en recherche qui nécessitent des « anticorps artificiels ». Ce qui suit présente les méthodes classiques de préparation d’anticorps et les perspectives d’utilisation du génie génétique pour créer de nouveaux anticorps.

Les épitopes d’antigènes sont des caractéristiques de la surface des antigènes et sont les sites où les anticorps se lient. Un seul antigène peut souvent fournir plus d’un épitope. Les anticorps sont divisés en deux types : les anticorps monoclonaux (mAb) et les anticorps polyclonaux (pAb) en fonction du nombre d'épitopes antigéniques qu'ils peuvent reconnaître. Bien que les anticorps monoclonaux ne reconnaissent qu’un seul épitope antigénique, ils ont une meilleure spécificité et une meilleure directionnalité ; Les anticorps polyclonaux peuvent reconnaître plusieurs épitopes d'antigènes (dans une certaine mesure, ils peuvent être compris comme un mélange de plusieurs anticorps monoclonaux qui reconnaissent différents épitopes d'un certain antigène) et peuvent mieux reconnaître les antigènes (lorsqu'ils sont utilisés pour la détection d'antigènes).

Préparation d'anticorps polyclonaux (Source de l'image : https://courses.lumenlearning.com/)

La méthode de préparation des anticorps polyclonaux est relativement simple. Il simule le processus d’induction du corps à produire une réponse immunitaire et à sécréter des anticorps après que l’antigène soit entré dans le corps de l’animal dans des conditions naturelles. Le processus principal comprend : la préparation des antigènes - la sélection des animaux d'expérience - l'immunisation des animaux - le prélèvement de sang pour les tests (pour vérifier si les anticorps correspondants sont produits avec succès dans le corps de l'animal) - la mise à mort des animaux d'expérience et la collecte du sérum - la purification des anticorps - l'identification de la pureté et de la spécificité des anticorps, etc.

Le processus de préparation des anticorps monoclonaux (Source de l'image : https://www.researchgate.net/)

La préparation d’anticorps monoclonaux est relativement plus difficile techniquement. Après avoir préparé des animaux immunisés contre un antigène, des lymphocytes B uniques qui produisent des anticorps sont fusionnés avec des cellules tumorales de la moelle osseuse pour obtenir des cellules hybrides qui peuvent à la fois produire des anticorps et proliférer indéfiniment, et ainsi produire des anticorps. Les cellules fusionnées sont criblées et identifiées par des méthodes spécifiques pour obtenir des clones positifs, qui sont ensuite cultivés ou injectés dans la cavité péritonéale d'animaux (généralement des souris) pour la culture. Le surnageant de culture cellulaire ou l'ascite de souris est collecté et purifié pour obtenir des anticorps monoclonaux.

Ces deux méthodes sont très classiques de préparation d’anticorps. Les anticorps obtenus proviennent des animaux expérimentaux correspondants (non humains) et présentent des inconvénients très évidents dans l'application clinique : les anticorps de différentes espèces animales sont également des « antigènes » du corps humain, donc les anticorps eux-mêmes provoquent la réponse immunitaire du corps. Après une utilisation répétée, le corps humain peut produire des anticorps correspondants (des anticorps contre cet anticorps non humain, et non les anticorps contre des antigènes spécifiques que nous espérons obtenir).

C'est pourquoi les chercheurs travaillent actuellement d'arrache-pied pour humaniser les anticorps en utilisant le génie génétique, en remplaçant les composants animaux par autant de composants humains que possible sans affecter la fonction des anticorps. De plus, afin d’élargir les scénarios d’utilisation des anticorps, les chercheurs développent actuellement de nouvelles méthodes, telles que la modification multicible des anticorps, la conjugaison anticorps-médicament (les anticorps transportent les médicaments vers des emplacements cibles spécifiques pour exercer leurs effets), etc.

Catumaxomab (nom commercial Removab), le premier anticorps à double cible à être commercialisé (Source de l'image : https://www.helmholtz.de)

Résumé——Message à retenir !

La nature chimique des anticorps est une protéine, produite par les cellules B effectrices et qui est un membre très important du système immunitaire. Dès la période fœtale, il (principalement les IgG) peut protéger notre santé à travers le placenta. Après avoir grandi et avoir été exposés à divers antigènes, les anticorps correspondants seront sécrétés dans tout le corps pour protéger notre sécurité. Bon nombre des vaccins que nous administrons sont également conçus pour produire des anticorps contre des agents pathogènes connus grâce à une réponse immunitaire. (Comment développer un nouveau vaccin contre le coronavirus ?)

Les anticorps peuvent également être utilisés pour traiter diverses maladies. Lorsque le corps rencontre des agents pathogènes que son propre système immunitaire ne peut pas vaincre, une immunisation passive peut être réalisée en utilisant du plasma/sérum contenant des anticorps correspondants provenant d’autres personnes ou d’autres animaux, tels que du sérum anti-venin de serpent et du plasma de patients guéris du COVID-19. La thérapie par anticorps pour les tumeurs est une direction importante de la thérapie médicamenteuse par anticorps. Par exemple, les anticorps PD-1/PD-L1 sont devenus la star du traitement du cancer.

Les chercheurs peuvent désormais utiliser la technologie du génie génétique pour modifier les anticorps afin de les rendre plus sûrs et plus efficaces, et il existe de plus en plus d’exemples d’utilisation d’anticorps pour traiter le cancer dans la pratique clinique.

Notre propre système immunitaire est magique et puissant, et les chercheurs travaillent sans cesse pour rendre les anticorps plus efficaces.

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