Deux nouveaux gènes anti-âge découverts, potentiellement liés à la maladie d'Alzheimer

Auteur : Yuan Jie

L'article provient du compte officiel de l'Académie des sciences (ID : kexuedayuan)

——

Comment vieillir en bonne santé ? Plutôt que de simplement prolonger leur durée de vie, les gens espèrent rester en bonne santé et améliorer leur qualité de vie dans la vieillesse.

(Source de la photo : galerie photo veer)

Par le passé, les gens pensaient que la longévité et le vieillissement en bonne santé étaient étroitement liés, mais des études récentes ont montré que les deux ne sont pas la même chose. Bien que certains gènes puissent prolonger la durée de vie, ils ne retardent pas nécessairement la détérioration des fonctions comportementales des animaux [1]. Alors, quels gènes peuvent affecter à la fois la durée de vie et la détérioration des capacités comportementales et des fonctions cognitives au cours du vieillissement ? C’est là l’objet et la difficulté de la recherche anti-âge.

L'équipe de recherche de Cai Shiqing du Centre d'excellence en sciences du cerveau et en technologie du renseignement de l'Académie chinoise des sciences a utilisé une combinaison de deux animaux modèles, des nématodes et des souris, ainsi que la base de données d'expression des gènes du cerveau humain, et a découvert de nouveaux gènes cibles anti-âge grâce au criblage du génome entier, clarifiant le mécanisme de régulation du vieillissement cognitif et fournissant de nouveaux indices pour parvenir à un vieillissement en bonne santé. L'article connexe « Deux régulateurs épigénétiques conservés empêchent le vieillissement en bonne santé » a été publié en ligne dans la revue Nature le 26 février 2020.

Comment trouver des gènes potentiellement anti-âge ?

En biologie, pour étudier la fonction d'un gène, le gène peut être retiré du génome et les anomalies qui se produisent dans l'organisme peuvent être observées, déduisant ainsi la fonction physiologique du gène dans l'organisme. Lorsque nous souhaitons trouver des gènes qui régulent spécifiquement un processus physiologique (tel que le développement, le vieillissement, etc.) parmi des milliers de gènes, le dépistage génétique est une méthode très importante et efficace.

Parmi les organismes modèles couramment utilisés dans le dépistage génétique, les chercheurs ont choisi les nématodes comme sujet de recherche car ils sont minuscules (seulement 1 mm de long), faciles à cultiver, ont un bagage génétique clair et sont faciles à manipuler génétiquement, ont un cycle de vie court et peuvent mûrir et produire une progéniture en 3,5 jours. Le cycle de vie complet dure environ 21 jours. Les nématodes sont un organisme modèle important pour l’étude du vieillissement. De nombreuses voies de signalisation importantes qui régulent la durée de vie ont été découvertes pour la première fois chez les nématodes, et ces voies de signalisation sont également conservées chez les mammifères. (Pourquoi votre quarantaine est-elle différente de la sienne ? Nous avons trouvé la réponse chez les nématodes)

Caenorhabditis elegans (Source de la photo : Sohu.com)

Mais même chez les nématodes, détecter les changements de comportement au cours du vieillissement n’est pas si simple et nécessite des expériences complexes. Existe-t-il un marqueur biologique du vieillissement facile à suivre, reflétant le déclin comportemental et adapté au dépistage à grande échelle ? Les chercheurs ont intelligemment simplifié le problème et ont imaginé le système de neurotransmetteurs. Les neurotransmetteurs sont des substances chimiques qui assurent la transmission des signaux entre les neurones du cerveau. Une fonction anormale des neurotransmetteurs au cours du processus de vieillissement entraînera une dégénérescence des fonctions comportementales. L’amélioration de la fonction des neurotransmetteurs peut améliorer la capacité comportementale des personnes âgées. Par exemple, les signaux de dopamine diminuent avec l’âge, et l’amélioration de la fonction du neurotransmetteur de la dopamine peut améliorer la fonction cognitive des personnes âgées.

Des travaux antérieurs du laboratoire de Cai Shiqing ont montré que le niveau d’expression de la dopamine décarboxylase, une enzyme qui catalyse la synthèse de la dopamine chez les nématodes, diminue avec le vieillissement, ce qui entraîne une diminution des niveaux de dopamine et la détérioration de certaines fonctions comportementales associées [1]. En utilisant cela comme indice, les chercheurs ont marqué la dopamine décarboxylase avec une protéine fluorescente, en utilisant l'intensité de la fluorescence pour indiquer les changements dans la synthèse de la dopamine au cours du vieillissement. Grâce au criblage génétique inverse (une technique qui utilise l’ARN interférent pour réduire la fonction des gènes cibles), ils ont éliminé plus de 16 000 gènes du génome du nématode un par un pour trouver des gènes qui améliorent la fonction de la dopamine et ainsi les capacités comportementales des animaux plus âgés.

Après plusieurs séries d'expériences répétées pour confirmer les résultats du criblage, les auteurs ont finalement trouvé 59 gènes candidats, dont 10 ont été signalés comme étant liés à des maladies dégénératives ou au vieillissement cellulaire, et les 49 restants ont été découverts pour la première fois comme affectant le processus de vieillissement.

En construisant un réseau d’interaction de ces gènes candidats, ils ont découvert que deux gènes, baz-2 et set-6, étaient situés à des nœuds clés du réseau et étaient principalement exprimés dans le système nerveux. Les chercheurs ont testé le comportement des nématodes et ont découvert que les nématodes mutants dépourvus des gènes baz-2 et set-6 présentaient un taux de détérioration beaucoup plus lent de leur capacité à manger et d'autres capacités comportementales avec le vieillissement que les nématodes de type sauvage, et leur durée de vie était également prolongée. Ces résultats indiquent que ces deux gènes accélèrent le vieillissement et que la réduction des fonctions de ces deux gènes peut retarder le vieillissement.

Comment les gènes régulent-ils le vieillissement ? Par les mitochondries

La partie la plus difficile de la recherche n’est généralement pas de découvrir un phénomène biologique, mais d’étudier le mécanisme biologique derrière ce phénomène. Au début, les chercheurs n’avaient aucune idée des mécanismes moléculaires par lesquels les protéines BAZ-2 et SET-6, codées respectivement par les gènes baz-2 et set-6, régulent le vieillissement. Grâce à l’analyse de séquence, ils ont découvert que ces deux gènes pourraient être des régulateurs épigénétiques. Ils ont donc cherché à collaborer avec le laboratoire du chercheur Jiang Lubin de l’Institut Pasteur de Shanghai de l’Académie chinoise des sciences, spécialisé dans la recherche épigénétique sur les eucaryotes inférieurs.

La régulation épigénétique est différente de la régulation génétique bien connue. Il s’agit des changements héréditaires dans l’expression des gènes sans modifier la séquence d’ADN du gène, ce qui conduit finalement à des changements phénotypiques. Grâce à leur collaboration, ils ont d’abord démontré que le nématode SET-6 est une histone méthylase et ont également découvert qu’il existe une interaction entre BAZ-2 et SET-6.

Par la suite, ils ont utilisé diverses méthodes de séquençage à haut débit pour une analyse complète et ont découvert que BAZ-2 et SET-6 régulent l’expression des gènes liés à la fonction mitochondriale en régulant leurs modifications épigénétiques. Les mitochondries étant le principal site du métabolisme cellulaire et étant également des usines d’énergie, un grand nombre d’études ont montré que la diminution de la fonction mitochondriale est la principale cause de la dégénérescence de la fonction tissulaire.

Schéma de la structure mitochondriale (Source de l'image : Wikipédia)

En testant la fonction mitochondriale des nématodes, ils ont découvert que l’élimination des gènes baz-2 et set-6 peut effectivement améliorer la fonction mitochondriale, et que l’élimination de ces deux gènes retarde la dégénérescence comportementale en améliorant la fonction mitochondriale. Ces résultats suggèrent que l’activation de l’activité mitochondriale est nécessaire pour obtenir des améliorations de la fonction comportementale chez les personnes âgées.

Le processus d’exploration des causes du vieillissement est très difficile. Après plusieurs années de collaboration, les deux laboratoires ont enfin élaboré en détail les principes de fonctionnement de ces deux nouveaux gènes cibles anti-âge.

Des nématodes aux souris

Après tout, les nématodes sont des parents éloignés des humains. Ces deux gènes cibles anti-âge ont-ils les mêmes effets chez les mammifères ? Avec le développement de la technologie de séquençage à haut débit, de nombreuses bases de données sur l’expression génétique d’échantillons de tissus humains sont désormais à la disposition des scientifiques pour la recherche. Les chercheurs ont pleinement utilisé cette ressource pour analyser les changements qui se produisent dans les deux nouveaux gènes cibles anti-âge trouvés dans le cerveau vieillissant. Il est intéressant de noter que les chercheurs ont découvert que l’expression de BAZ2B, l’homologue humain du nématode BAZ-2, augmentait avec le vieillissement.

Pour vérifier si la réduction de la fonction Baz2b peut également lutter contre le vieillissement, les chercheurs ont construit des souris knockout du gène Baz2b. En raison du long cycle de reproduction des souris et de leur cycle de vie pouvant aller jusqu'à trois ans, trois ans se sont écoulés entre la construction de souris knock-out génétiques, l'élimination des mutations de fond et enfin l'élevage des souris jusqu'à un âge avancé.

Après une longue phase de préparation, les chercheurs ont été agréablement surpris de constater que la réduction de la fonction Baz2b chez les souris pouvait ralentir leur prise de poids avec l’âge. Les souris sauvages ont tendance à prendre du poids à l'âge moyen, tandis que les souris dépourvues de Baz2b conservent une silhouette plus mince en vieillissant. Plus important encore, les résultats des tests comportementaux ont montré que les souris âgées déficientes en Baz2b conservaient de meilleures capacités cognitives que les souris de type sauvage. Cela indique que BAZ2B régule également le processus de vieillissement chez les mammifères et constitue un nouveau gène cible anti-âge.

Les gènes cibles anti-âge régulent le poids corporel et le comportement cognitif chez les souris âgées (Source de l'image : fournie par l'auteur)

Peut-être que ces deux gènes sont liés à la maladie d’Alzheimer

De nombreuses études ont montré que le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle important dans l’apparition et le développement de la maladie d’Alzheimer. La maladie d’Alzheimer est la première cause de décès, entraînant des troubles cognitifs chez les personnes âgées. La moitié des personnes âgées de plus de 85 ans pourraient souffrir de la maladie d’Alzheimer, et il n’existe actuellement aucun médicament capable de traiter efficacement la maladie.

Étant donné que la protéine homologue humaine EHMT1 de BAZ2B et SET-6 peut également réguler la fonction mitochondriale comme les nématodes, les chercheurs ont également exploré les changements de ces deux gènes cibles anti-âge dans la maladie d'Alzheimer. Ils ont découvert que dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, l’expression de BAZ2B et EHMT1 était positivement corrélée à la progression de la maladie et négativement corrélée à l’expression de protéines mitochondriales clés. Ces résultats suggèrent qu’une expression accrue de BAZ2B et EHMT1 dans le cerveau vieillissant peut être une cause importante de dysfonctionnement mitochondrial dans la maladie d’Alzheimer et jouer un rôle important dans l’apparition et le développement de la maladie d’Alzheimer.

Schéma du mécanisme de régulation du vieillissement en bonne santé (Source de l'image : fournie par l'auteur)

L'importance des nouvelles découvertes

Le vieillissement est le facteur de risque le plus important dans l’apparition de maladies neurodégénératives. L’apparition et le développement des maladies neurodégénératives séniles se produisent dans l’environnement moléculaire et cellulaire du cerveau vieillissant. Comprendre le mécanisme de régulation du vieillissement cérébral est essentiel à la prévention et au traitement de ces maladies.

Grâce au criblage du génome entier, ce travail a démontré pour la première fois une large carte génétique qui régule la dégénérescence comportementale liée au vieillissement, a découvert une série de gènes qui régulent potentiellement la dégénérescence comportementale et a identifié deux facteurs de régulation épigénétique, BAZ-2/BAZ2B et SET-6/EHMT1, qui entravent le vieillissement en bonne santé. La réduction de la fonction de ces deux gènes peut améliorer la fonction mitochondriale et ainsi améliorer le vieillissement cognitif. Cette étude a élucidé le rôle de BAZ2B dans le vieillissement cognitif et a découvert BAZ2B, une nouvelle cible génétique anti-âge.

Ce travail a également combiné une variété d’animaux modèles pour clarifier les mécanismes de régulation du vieillissement cognitif à plusieurs niveaux, jetant ainsi de bonnes bases pour une compréhension plus complète des mécanismes du vieillissement en bonne santé à l’avenir ; cette étude a fourni une nouvelle explication des mécanismes du vieillissement cérébral et a fourni une nouvelle base théorique et une nouvelle cible pour retarder le vieillissement cérébral.

Références :

1. Yin, JA, et al., Les manipulations de la longévité affectent différemment les niveaux de sérotonine/dopamine et la détérioration comportementale chez les Caenorhabditis elegans vieillissants. The Journal of neuroscience : la revue officielle de la Society for Neuroscience, 2014. 34(11) : p. 3947-58.