Le médicament magique qui sauve les chats en phase terminale pourrait être le véritable médicament spécial pour traiter le COVID-19

Gilead dispose d’un composé plus facile à synthétiser et qui s’est avéré efficace contre le coronavirus dans des modèles animaux. Il pourrait même être plus efficace que le remdesivir. Pourquoi ne pas l'utiliser ?

Idobon, Xian Jie/Text

Il existe une maladie dans le monde qui terrifie les propriétaires de chats, la péritonite infectieuse féline (PIF), également connue sous le nom de PIF. Il s’agit d’une maladie causée par des chats infectés par le coronavirus félin (FCOV). Presque tous les chats en meurent, et la mort est très misérable. Pendant des décennies, les vétérinaires étaient impuissants face à ce problème et n’avaient d’autre choix que d’euthanasier les chats malades. Ce n'est qu'il y a cinq ans qu'un passionné de chats nommé Niels Pedersen a découvert un médicament spécifique pour traiter la péritonite infectieuse féline.

Pedersen, qui travaille à l'Université de Californie à Davis, est atteint de la mystérieuse et mortelle PIF depuis les années 1960. On dit que ce vieil homme a mauvais caractère et qu'il est difficile de communiquer avec lui au téléphone. Il ne devient tendre que lorsqu'il parle de chats, car il a grandi dans une ferme avicole où les chats étaient partout. Après l’échec du développement d’un vaccin contre la PIF, il a pensé à rechercher des médicaments antiviraux pour traiter la PIF. Il a contacté son ancienne connaissance chez Gilead, l'ancien directeur scientifique, et a obtenu 25 à 30 molécules de médicaments sélectionnées. Après les avoir testés un par un, il a découvert que deux molécules médicamenteuses pouvaient empêcher le virus FIP de se répliquer dans les cellules du chat, l'une portant le nom de code GS-441524 et l'autre le nom de code GS-5734. (Le GS-5734 est désormais un médicament bien connu de tous. Nous n'en parlerons pas ici.)

Les deux molécules sont très similaires, la seule différence étant que le GS-5734 possède un groupe supplémentaire qui facilite l’entrée de la molécule médicamenteuse dans les cellules (cet effet n’est pas observé dans les cellules de chat). Les deux médicaments sont tout aussi efficaces contre le virus FIP, c'est pourquoi Pedersen a choisi le GS-441524, qui a une structure plus simple, pour le prochain essai clinique. Il a infecté 10 chats atteints de péritonite infectieuse féline, puis leur a injecté du GS-441524. En conséquence, les 10 chats ont miraculeusement récupéré.

« Nous sommes restés bouche bée », se souvient Pedersen. Il n'arrivait pas à croire le résultat, alors il a cherché 31 chats souffrant naturellement de PIF pour l'expérience, et 25 d'entre eux ont guéri. Pedersen était ravi. Il a 76 ans et étudie le FIP depuis 50 ans. Après de nombreuses recherches, j’ai finalement trouvé l’antidote ultime à la PIF, et ma carrière était sur le point d’atteindre son apogée.

Cependant, ce « pic » n’est pas encore arrivé de la manière qu’il espérait.

Gilead a refusé d’accorder une licence au GS-441524 pour le traitement de la péritonite infectieuse féline.

Le GS-441524 n'a pas pu être mis sur le marché, laissant des millions d'amoureux des chats extrêmement déçus. Les espoirs de Pedersen de sauver le chat ont été anéantis. Entre 2018 et 2019, il a publié à contrecœur ses conclusions sous forme de résultats de recherche universitaire.

Pedersen a consacré sa vie à l’étude de la péritonite infectieuse féline. Source : site officiel de l'UC Davis

Les chats ne savent rien de tout cela. Ils ont continué à tomber malades et à mourir misérablement. Afin de sauver les pauvres chats, les amoureux des chats ont cherché des médicaments partout, et certains ont même dépensé une fortune. Là où il y a une demande, il y a une offre. Le GS-441524 a été introduit dans le secteur privé et a circulé sur le marché noir en Europe et aux États-Unis. Quant au prix, les propriétaires d’animaux le savent eux-mêmes.

Cela place les vétérinaires face à un dilemme. Ils ne peuvent ni prescrire le médicament aux propriétaires de chats ni l’acheter légalement pour les propriétaires de chats. Certains vétérinaires ont accepté d'aider les propriétaires de chats à injecter le GS-441524 - après tout, les chats souffraient trop ; Certains vétérinaires ont fait signe de la main, ne voulant pas être associés à des médicaments illégaux non approuvés.

Le pire, c’est que la source des drogues clandestines est inconnue et que la qualité est difficile à garantir. Au début, les transactions étaient toutes effectuées par des acheteurs publiant en ligne et des vendeurs les contactant secrètement. Plus tard, quelqu'un a créé une organisation en ligne appelée « Fet Infectious Peripheral Disease Warriors » afin que les acheteurs puissent communiquer entre eux, se consulter et se tenir au chaud pour éviter d'être trompés. Ils ont négocié avec les vendeurs pour qu'ils fournissent des échantillons et ont testé les médicaments sur des chats errants souffrant d'ascite féline. En janvier de cette année, ils ont découvert qu'une marque autrefois populaire avait tué des chats malades lors de tests de dépistage de drogues. Ensuite, le vendeur a disparu et devait de l’argent à certains acheteurs. Il y a des rumeurs selon lesquelles le vendeur aurait divorcé de sa femme, qui était la figure centrale de l'entreprise GS-441524. Sans sa femme, l'entreprise du vendeur ne pouvait pas continuer, alors sa femme a créé sa propre entreprise et a ouvert une nouvelle marque... C'est comme un monde complètement nouveau.

Les chats sont avides de médicaments et le marché lucratif existe, alors pourquoi Gilead refuse-t-il de mettre le GS-441524 sur le marché ?

Le secret réside dans le GS-5734.

La molécule médicamenteuse abandonnée par Pedersen avait un autre nom. Vous l'auriez deviné : le célèbre et bien connu remdesivir, l'espoir du peuple.

Le Remdesivir est l’étoile montante des médicaments antiviraux humains et est très attendu depuis sa naissance. Alors que Pedersen travaillait sur les deux molécules médicamenteuses sur les cellules de chat, Gilead s'attendait à ce que le remdesivir vainc le virus Ebola et obtienne l'approbation de la FDA pour un usage humain. Tout le monde sait ce qui s’est passé plus tard. L’efficacité du Remdesivir dans la lutte contre Ebola s’est avérée vaine. Ce n’est qu’avec l’épidémie mondiale de COVID-19 en 2020 qu’il a été dépoussiéré et vénéré à nouveau comme un trésor. L’humanité souffre du COVID-19 depuis longtemps, et il doit y avoir une lueur d’espoir pour guider cette lutte difficile.

Bien que les essais cliniques du remdesivir n'aient pas été idéaux (voir « Conclusions contradictoires de la recherche sur le remdesivir : Cao Bin a déclaré que différents schémas ne peuvent pas être comparés ») et soient loin d'atteindre la forte activité antivirale démontrée dans les modèles précliniques, la FDA américaine a tout de même approuvé l'autorisation d'utilisation d'urgence du remdesivir, et le ministère japonais de la Santé, du Travail et des Affaires sociales l'a également approuvé pour le traitement du COVID-19. L'Agence européenne des médicaments accélère son approbation et pourrait approuver sa vente dans les prochains jours.

Cependant, le remdesivir (GS-5734) et le médicament miracle contre la péritonite infectieuse féline GS-441524 sont trop similaires. Si le GS-441524 présente des effets indésirables chez les chats, nous devons considérer que le remdesivir peut provoquer le même problème chez les humains. Pedersen estime que la raison pour laquelle Gilead n'est pas disposé à autoriser le GS-441524 pour le traitement de la péritonite infectieuse féline est qu'il craint que la recherche clinique sur les chats n'entrave le processus d'approbation du remdesivir. Après tout, s’il y a des problèmes avec les résultats des tests sur les chats, l’entreprise devra ajouter beaucoup de main-d’œuvre et de ressources pour tester s’il y aura des problèmes similaires avec les médicaments pour humains. L’approche de Gilead est la norme du secteur. Richard Sachleben, un chercheur retraité de l'industrie pharmaceutique, a déclaré : « L'une des règles du développement de médicaments est de ne jamais effectuer de tests inutiles si les résultats peuvent être problématiques. »

« C’est dévastateur », a déclaré Pedersen.

La demande de remdesivir a augmenté et la production de masse a commencé.

Il s’agit d’un analogue nucléosidique antiviral qui interfère avec la réplication virale chez l’hôte humain. Cependant, le composé actif qui empêche réellement la réplication virale est le « GS-441524 triphosphate », et le remdesivir n’est qu’un promédicament. Il doit être métabolisé dans le corps humain et subir 5 étapes d'activation biologique avant de pouvoir devenir du triphosphate GS-441524 pour atteindre l'objectif de freiner la réplication virale. Il existe une modification intelligente du phosphate dans la structure moléculaire du remdesivir, qui lui permet de pénétrer plus facilement dans les cellules. L’ensemble de son processus de synthèse nécessite 7 étapes complexes. Cela représente un énorme défi pour la production de masse.

Le président de Gilead, Daniel O'Day, a félicité ses chimistes : « Parce qu'il s'agit d'un processus chimique complexe qui nécessite de très nombreuses étapes. »

Mais en cette période de lutte contre l’épidémie où chaque seconde compte, est-il vraiment nécessaire de rendre les choses aussi compliquées ?

Les chimistes du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont lancé un appel : Votre entreprise possède un composé plus facile à synthétiser et dont l'efficacité contre le coronavirus a été démontrée dans des modèles animaux. Il pourrait même être plus efficace que le remdesivir. Pourquoi ne pas l'utiliser ?

Oui, ils parlent du GS-441524.

Le GS-441524 peut également être converti en triphosphate GS-441524 dans le corps humain, et cela peut être réalisé en seulement trois étapes. Plus important encore, la synthèse du GS-441524 ne nécessite que trois étapes, ce qui est beaucoup plus simple que la synthèse du remdesivir.

Victoria C. Yan et Florian L. Muller du MD Anderson Cancer Center ont écrit un article dans STAT, suggérant plusieurs raisons pour lesquelles Gilead devrait se concentrer sur le GS-441524 :

1. Le remdesivir n’a pas atteint « l’activation rapide » attendue.

Les chercheurs pensaient initialement que le remdesivir serait activé plus rapidement que le GS-441524 dans les cellules humaines infectées par le SRAS et le MERS. Cependant, les données expérimentales sur les cellules épithéliales trachéales humaines primaires ont montré qu'il n'y avait aucune différence statistique dans la puissance des deux composés [1], ce qui est cohérent avec les données précédentes sur les cellules de chat [2].

2. Une fois entré dans le sang, le remdesivir sera rapidement converti en GS-441524.

Une étude récente[3] utilisant des singes rhésus infectés par le nouveau coronavirus a révélé qu’après injection intraveineuse de remdesivir, le GS-441524 était détecté dans des échantillons de sérum à des concentrations 1 000 fois supérieures à celles du remdesivir. De plus, à la fin de l’expérience, seul le GS-441524 a été détecté dans les poumons des singes rhésus, et aucun remdesivir n’a été détecté. Mieux encore, à ce moment-là, les singes ne présentaient plus de symptômes de maladie respiratoire, leur charge virale était considérablement réduite et les lésions des tissus pulmonaires étaient considérablement atténuées, démontrant l’efficacité du GS-441524.

3. Le GS-441524 est moins toxique et plus sûr.

Dans les études utilisant le GS-441524 pour traiter le coronavirus félin, l'administration à haute dose a démontré un excellent profil de sécurité, sans aucun signe de toxicité systémique observé sur des périodes de traitement allant jusqu'à 12 à 30 semaines [4]. Chez les primates, des concentrations élevées de GS-441524 dans le sang (1 000 fois supérieures à celles du remdesivir) n’ont provoqué aucun effet secondaire évident.

4. Le GS-441524 représente un espoir pour les patients atteints de COVID-19 avancé et grave.

Lors d’essais cliniques précédents, le remdesivir n’a pas eu d’effet thérapeutique significatif sur les patients atteints de COVID-19 avancé ou sévère. Cela peut être dû au fait que le niveau de triphosphate GS-441524 actif dans les poumons des patients n’a pas atteint le niveau idéal et n’a pas pu inhiber la réplication du virus.

Les patients atteints de COVID-19 avancé ou grave présentent souvent des charges virales élevées dans leurs poumons, nécessitant des concentrations élevées de triphosphate GS-441524 pour combattre le virus à réplication rapide. Lors d'essais cliniques précédents, le remdesivir n'a pas eu d'effet thérapeutique significatif sur les patients atteints de COVID-19 avancé ou sévère, peut-être parce que le niveau de triphosphate GS-441524 actif dans les poumons des patients n'atteignait pas le niveau idéal.

Comparé au remdesivir, le GS-441524 présente des avantages uniques. Étant donné que le GS-441524 présente une faible toxicité, il est presque certain que son dosage peut être augmenté de manière significative, de sorte que davantage de triphosphate GS-441524 actif puisse être converti dans les poumons du patient.

Diverses données d’essais précliniques et cliniques indiquent également fortement que l’administration directe de GS-441524 au stade précoce est plus simple et potentiellement plus efficace que l’utilisation du remdesivir, d’autant plus qu’il peut être administré en toute sécurité à fortes doses.

5. Le GS-441524 est plus facile à synthétiser, soluble dans l'eau et a une vitesse de production rapide.

6. Le poids moléculaire du GS-441524 est inférieur à celui du remdesivir et il est facile à transformer en préparation d'aérosol pour la thérapie par inhalation et le traitement préventif. Et la préparation en aérosol est moins toxique.

…

Compte tenu de cela, il n’est pas difficile de conclure que le GS-441524 est susceptible d’être beaucoup plus adapté que le remdesivir pour le développement d’un médicament spécifique contre la COVID-19. En prenant en compte toutes les raisons ci-dessus et en examinant les données expérimentales, la molécule qui atteint finalement les poumons du patient est en fait le GS-441524. Peut-être que Gilead devrait reconsidérer le GS-441524, qui est beaucoup plus facile à synthétiser que le remdesivir.

Nous ne pouvons désormais qu’espérer que Gilead ne cherche pas à protéger sa propriété intellectuelle. Après tout, le premier brevet pour le GS-441524 a été délivré en 2009, et le premier brevet pour le remdesivir a été délivré en 2017.

Références

[1] Maria L. Agostini, Erica L. Andres, Amy C. Sims et al. La sensibilité du coronavirus à l'antiviral Remdesivir (GS-5734) est médiée par la polymérase virale et l'exoribonucléase de relecture. mBio. 6 mars 2018 ; 9(2) : e00221-18.

[2] BG Murphy, M Perron, E Murakami et al. L'analogue nucléosidique GS-441524 inhibe fortement le virus de la péritonite infectieuse féline (PIF) dans les cultures tissulaires et les études expérimentales sur les infections félines. Microbiol vétérinaire Juin 2018;219:226-233.

[3] Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz et al. Bénéfice clinique du remdesivir chez les macaques rhésus infectés par le SARS-CoV-2. BioRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166.

[4] Niels C Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch et coll. Efficacité et sécurité de l'analogue nucléosidique GS-441524 pour le traitement des chats atteints de péritonite infectieuse féline d'origine naturelle. J Feline Med Surg. 2019 avr;21(4):271-281.