Nouvelle recherche ! Cette protéine est-elle la clé pour porter les mutations de la maladie d’Alzheimer sans développer la maladie ?

La maladie d’Alzheimer (MA), maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde, menace non seulement gravement la qualité de vie des personnes âgées, mais représente également un lourd fardeau pour les familles et la société. Avec l’accélération du vieillissement social, l’incidence de la MA augmente d’année en année. Cependant, les options thérapeutiques actuelles pour la MA sont encore limitées et loin de répondre aux besoins cliniques.

Dans ce contexte, les scientifiques s’engagent à explorer la pathogénèse de la MA afin de trouver des stratégies de prévention et de traitement efficaces. Récemment, un rapport de cas publié dans la revue Nature Medicine a mis en évidence la clé de ce problème : la protéine tau. Le but de cette étude est d’explorer plus en détail la relation potentielle entre la pathologie de la protéine tau et la protection cognitive de la MA. En analysant le cas rare d’un patient de 70 ans porteur d’une mutation génétique pathogène mais n’ayant pas développé la maladie, nous explorerons si la pathologie tau limitée est un facteur clé de la protection cognitive.

Méthodes et processus de recherche

**1.** Sélection des dossiers et enquête sur les antécédents

Le sujet de l’étude était un individu de sexe masculin porteur de la mutation p.Asn141Ile de la préséniline 2 (PSEN2) (un site de mutation connu sur le gène PSEN2 qui est associé à un risque accru de MA). En règle générale, cette mutation est étroitement associée à la maladie d’Alzheimer à transmission dominante, provoquant généralement le développement de la maladie avant l’âge de 50 ans. Cependant, ce sujet conservait des capacités cognitives tout à fait normales à 71 ans et ne portait aucun gène connu pour conférer une protection contre la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs ont mené une enquête détaillée sur les antécédents familiaux du cas et ont découvert que sa mère et 11 de ses 13 frères et sœurs étaient également porteurs de la mutation PSEN2 p.Asn141Ile, et la plupart d'entre eux ont développé la maladie vers l'âge de 50 ans. La dernière personne à avoir développé la maladie avait 58 ans. Cependant, les sujets n’ont présenté aucun symptôme cognitif ou clinique de la MA jusqu’à l’âge de 71 ans (2021).

2. Évaluation cognitive et suivi

Les sujets avaient 61 ans lorsqu'ils ont participé à l'étude du réseau sur la maladie d'Alzheimer à transmission dominante, un vaste projet de recherche consacré à l'étude de la maladie d'Alzheimer à transmission dominante. Au cours des années de suivi suivantes, les chercheurs ont procédé à des évaluations régulières de leurs capacités cognitives, de leurs capacités de vie quotidienne, etc. Les résultats ont montré que les tests cognitifs des sujets s'étaient toujours déroulés normalement, avec seulement des tremblements occasionnels dans leur main droite à partir de 2017, mais les résultats de l'échelle d'évaluation de la maladie de Parkinson avaient toujours été dans la plage normale.

3. Imagerie et analyse des biomarqueurs

Afin de mieux comprendre les changements pathologiques dans le cerveau des sujets, les chercheurs ont utilisé diverses techniques d’imagerie pour la détection. Le test PiBPET (une technologie de neuroimagerie utilisée pour le diagnostic et la recherche sur la MA) a révélé un dépôt évident d'Aβ dans le cerveau des sujets de l'étude (le dépôt d'Aβ est l'une des premières caractéristiques pathologiques de la MA), ce qui est cohérent avec les manifestations typiques des porteurs de la mutation PSEN2 p.Asn141Ile. Cependant, les tests AV1451PET ont montré que le dépôt de protéines tau dans le cerveau des sujets était principalement confiné à la zone du lobe occipital et ne se propageait pas à d'autres zones cognitives.

De plus, les résultats de la détection du métabolisme du glucose dans le cerveau par FDGPET ont montré que le métabolisme cérébral des sujets était également réduit localement, en particulier dans la zone du lobe occipital où la protéine tau était déposée, ce qui était différent de la manifestation typique du dépôt de tau dans plusieurs zones cognitives du cerveau chez les patients atteints de MA.

L’étude a également recueilli du liquide céphalo-rachidien auprès des sujets pour une analyse des biomarqueurs. Les résultats ont montré que les niveaux de marqueurs Aβ tels que Aβ42:40 étaient comparables à ceux d’autres porteurs ; les niveaux de protéine tau phosphorylée se situaient entre ceux des porteurs et des non-porteurs.

**4.** Analyse génétique, protéomique et métabolomique

Les chercheurs ont effectué une analyse détaillée des gènes des sujets et ont découvert qu’à l’exception de la mutation PSEN2 p.Asn141Ile, le génotype APOE était homozygote APOE3 et ne portait aucune mutation protectrice connue.

Pour explorer davantage le mécanisme de protection possible, les chercheurs ont également effectué des analyses protéomiques et métabolomiques. Les résultats ont montré que parmi les près de 300 protéines les plus abondantes, les voies liées au repliement des protéines étaient enrichies et comprenaient plusieurs membres de la famille des protéines de choc thermique. Une analyse complète a révélé que trois voies liées à la synthèse des protéines, à l’anti-vieillissement et à l’anti-oxydation étaient significativement différentes.

Implications pratiques des résultats

1. Découverte de cas rares

La découverte la plus significative de cette étude est le cas rare d’une personne porteuse de la mutation génétique responsable de la maladie, mais qui n’a pas développé la maladie à l’âge de 70 ans. Cette découverte remet en question la compréhension traditionnelle de la pathogenèse de la MA et suggère qu’il pourrait exister des mécanismes de protection cognitive non découverts.

2. Limitation de la pathologie Tau **** et protection cognitive

Les résultats de l'imagerie et de l'analyse ont montré que la pathologie Aβ des sujets de l'étude était cohérente avec celle d'autres porteurs de mutation PSEN2 p.Asn141Ile, mais le dépôt pathologique de tau était limité à la zone du lobe occipital et ne s'est pas propagé. Cette découverte suggère que la limitation de la pathologie tau pourrait être un facteur clé dans la protection cognitive.

**3.** Rôle potentiel des mécanismes cytoprotecteurs tels que les protéines de choc thermique

Les analyses protéomiques et métabolomiques ont révélé que les sujets présentaient des différences dans les voies liées au repliement des protéines, à l’anti-vieillissement et à l’activité antioxydante. En particulier, l’enrichissement des membres de la famille des protéines de choc thermique a révélé que ces mécanismes de protection cellulaire peuvent jouer un rôle important dans la protection cognitive.

**4.** Facteurs environnementaux et différences individuelles

Les expériences particulières des sujets – travailler dans un environnement chaud pendant une longue période et utiliser des douches à l’eau froide – fournissent également une explication possible de la protection cognitive. Ce facteur environnemental pourrait être lié à sa tolérance et à l’activation des mécanismes de protection cellulaire.

Perspectives d'avenir

Cette étude révèle une nouvelle perspective sur la relation entre la pathologie tau et la protection cognitive, et apporte également un nouvel espoir pour la prévention et le traitement de la MA. Bien qu’il ne s’agisse pour l’instant que d’un cas individuel, sa valeur scientifique ne peut être ignorée. À l’avenir, nous espérons que davantage d’études permettront de vérifier et d’affiner davantage cette découverte et de limiter la propagation de la pathologie tau en tant que nouvelle stratégie d’intervention et de traitement précoces de la MA. Parallèlement, des recherches approfondies sur les mécanismes de protection cellulaire tels que les protéines de choc thermique peuvent également nous ouvrir de nouvelles perspectives de traitement.

Plus important encore, cette recherche nous rappelle que chacune de nos vies est unique. Même face au même risque génétique, des destins différents peuvent survenir en raison de divers facteurs inconnus. Il ne s’agit pas seulement d’une inspiration pour la recherche scientifique, mais aussi d’un profond respect pour la biodiversité et la complexité. Nous croyons qu’avec les progrès continus de la science et de la technologie, l’humanité finira par vaincre la maladie d’Alzheimer et permettra à chaque personne âgée de vivre une vie plus tard saine et digne.

Références : Llibre-Guerra, JJ, Fernandez, MV, Joseph-Mathurin, N, et al. Analyse longitudinale d'un porteur de mutation de la maladie d'Alzheimer héréditaire dominante protégé contre la démence. Médecine nationale (2025).