« Éléments de base » pour fabriquer des vaccins, le vaccin à ARNm contre la variole du singe peut « faire d’une pierre trois coups » !

Produit par : Science Popularization China

Auteur : Du Pei (Institut de microbiologie, Académie chinoise des sciences)

Producteur : China Science Expo

En 2022, une nouvelle variante du virus de la variole du singe a surmonté son épidémie locale de longue date en Afrique et s'est largement répandue dans le monde entier, entraînant une nouvelle épidémie mondiale. Le 23 juillet 2022, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a émis l’alerte de niveau le plus élevé concernant l’épidémie de variole du singe – une urgence de santé publique de portée internationale (USPPI). Alors que l’épidémie mondiale de variole du singe s’atténuait progressivement, l’OMS a annoncé le 11 mai 2023 que la variole du singe ne constituait plus une USPPI.

Cependant, à partir de 2024, de nouvelles variantes de la variole du singe sont apparues en Afrique, entraînant des taux de mortalité plus élevés et de nouvelles caractéristiques de transmission. Le 14 août 2024, l’OMS a dû à nouveau tirer la sonnette d’alarme et a déclaré l’épidémie de variole du singe comme une USPPI pour la deuxième fois.

Récemment, de nouvelles souches mutantes ont été introduites dans de nombreux pays de mon pays, notamment en Thaïlande et en Inde. Mon pays est confronté à de graves problèmes épidémiques de variole du singe et a besoin de toute urgence d’un vaccin contre la variole du singe à des fins de prévention.

Qu'en est-il du vaccin contre la variole du singe, qui est un « croisement » avec le vaccin contre la variole ?

Le virus de la vaccine, le virus de la variole et le virus de la variole du singe sont des parents proches. Dans la taxonomie des virus, ils appartiennent tous au genre Orthopoxvirus et ont des séquences génétiques relativement similaires. La séquence génétique d’un organisme détermine les caractéristiques de ses protéines, et les protéines, en tant qu’antigène, sont une molécule clé qui stimule le corps humain à produire des anticorps et des cellules T. Les caractéristiques antigéniques du virus de la vaccine sont similaires à celles du virus de la variole et du virus de la variole du singe, mais il est moins nocif pour l’homme. Profitant de cette similitude, le virus de la variole a été étudié par rapport au virus de la vaccine dans le pays et à l'étranger pendant longtemps. Le virus de la vaccine a également été utilisé pour l’atténuation afin de développer des vaccins vivants atténués pour la prévention de la variole et de la variole du singe. Le vaccin vivant atténué de la souche Tiantan, largement utilisé dans mon pays avant les années 1980 pour prévenir la variole, appartient à cette catégorie.

À l’heure actuelle, trois vaccins vivants atténués contre la variole ont « traversé la frontière » pour devenir des vaccins contre la variole du singe. Bien qu’ils puissent résoudre le problème urgent de l’épidémie, il existe encore certaines limites en termes de sécurité et d’accessibilité.

(1) Sécurité : Le vaccin vivant atténué contre la variole est passé à la troisième génération, ce qui peut empêcher le virus de la vaccine atténué de se répliquer dans le corps du vacciné. Il est plus sûr que le vaccin vivant atténué à réplication précoce. Cependant, le virus de la vaccine peut encore produire de nombreuses protéines dans le corps qui inhibent la réponse immunitaire humaine, ce qui peut entraîner des effets secondaires potentiels. Selon les recommandations de l'OMS pour la vaccination contre la variole du singe, le vaccin vivant atténué de troisième génération n'est toujours pas suffisamment sûr pour les personnes infectées par le VIH dont le sida a progressé au point où leur fonction immunitaire n'est plus saine (moins de 200 cellules T auxiliaires CD4+ par millilitre de sang). Il existe cependant un large chevauchement entre les personnes infectées par le virus de la variole du singe et les porteurs du VIH. Selon les statistiques de l’OMS, environ 52,1 % des personnes infectées par le virus de la variole du singe sont porteuses du VIH. Les personnes infectées par le VIH dont le système immunitaire est affaibli présentent un risque élevé de contracter la variole du singe et ont besoin d’une protection accrue.

(2) Accessibilité : Les vaccins ne peuvent jouer un rôle dans le contrôle des maladies infectieuses que s’ils sont effectivement administrés aux personnes. La production de vaccins vivants atténués implique la culture de virus, des processus de production complexes et des risques de sécurité élevés. Lorsqu’une maladie infectieuse éclate, il est difficile d’augmenter rapidement la capacité de production afin de pouvoir vacciner davantage de personnes. Selon un rapport publié dans le magazine Nature en octobre 2024, les Centres africains pour le contrôle et la prévention des maladies estiment que jusqu'à 15 millions de personnes en Afrique pourraient avoir besoin d'une vaccination contre la variole du singe, mais seulement environ 275 000 doses de vaccin contre la variole du singe sont disponibles. En fait, depuis le début de l’épidémie de variole du singe en 2022, le monde continue de faire face au problème de l’insuffisance des capacités de production de vaccins contre la variole du singe. La principale société pharmaceutique produisant le vaccin vivant atténué de troisième génération n'a fourni qu'environ 2 millions de doses de vaccin contre la variole du singe au monde au cours des huit premiers mois de 2024.

Par conséquent, la nouvelle génération de vaccin contre la variole du singe doit « éliminer les scories et conserver l’essence », retirer les « mauvaises » protéines et ne conserver que les « bonnes » protéines comme antigènes vaccinaux pour rendre le vaccin plus sûr ; elle doit également exploiter pleinement les nouvelles technologies vaccinales de ces dernières années pour rendre le vaccin plus efficace et plus facile à produire.

Comment concevoir une nouvelle génération de vaccin contre la variole du singe ?

La nouvelle génération de vaccin contre la variole du singe est confrontée à de nombreux défis pour éliminer les résidus et conserver l’essence des vaccins vivants atténués traditionnels.

Quelles protéines du virus de la variole du singe doivent être sélectionnées comme antigènes ?

Les poxvirus sont une classe complexe de virus qui contiennent plus de 200 protéines, mais seules certaines des protéines clés capables de stimuler la réponse immunitaire humaine conviennent comme antigènes dans les vaccins. Ces dernières années, des virologues, des immunologistes et d’autres chercheurs, tant au pays qu’à l’étranger, ont mené des recherches approfondies sur les antigènes du virus de la vaccine et du virus de la variole du singe, et ont essentiellement déterminé que plusieurs protéines sont les antigènes clés de l’orthopoxvirus, fournissant une référence pour la conception d’une nouvelle génération de vaccin contre la variole du singe.

Le vaccin contre la variole du singe nécessite une combinaison de plusieurs antigènes pour obtenir une protection optimale. Comment plusieurs antigènes de la variole du singe peuvent-ils être inclus dans un seul vaccin ?

L'approche la plus simple est l'approche « cocktail ». Pour les vaccins à ARNm, un ARNm est utilisé pour coder un antigène, puis plusieurs ARNm sont mélangés dans un vaccin comme un cocktail. Pour les vaccins à protéines recombinantes, plusieurs protéines antigéniques sont directement mélangées et combinées avec d’autres ingrédients nécessaires pour fabriquer le vaccin. Cependant, le vaccin « cocktail » n’est pas la voie optimale car il nécessite la production de plusieurs ARNm ou protéines différents, ce qui augmente la complexité du processus de production, rend le contrôle de la qualité plus difficile et, en fin de compte, augmente le coût du vaccin. Dans le même temps, les multiples antigènes différents présents dans le « cocktail » peuvent également produire des effets immunitaires déséquilibrés.

Quelle voie technologique de vaccination devrions-nous choisir ?

Les différentes voies technologiques de développement des vaccins présentent des avantages différents. Parmi eux, les vaccins à ARNm utilisent des molécules d’ARNm comme vecteurs. Après avoir pénétré dans l’organisme, ils produisent des protéines antigéniques dans les cellules et stimulent les réponses immunitaires. Par conséquent, une variété de vaccins peut être produite en modifiant simplement la séquence d'ARNm, tout comme l'écriture d'un programme informatique, ce qui présente les avantages d'une vitesse de développement rapide et d'un degré élevé de standardisation des lignes de production. Dans le même temps, les vaccins à ARNm peuvent également stimuler simultanément les anticorps et les cellules T et avoir un bon effet immunitaire. Au cours de la pandémie de COVID-19, après une vaccination à grande échelle au sein de la population, la sécurité des vaccins à ARNm a été reconnue, soulignant encore davantage les avantages des vaccins à ARNm. Les vaccins à base de protéines recombinantes utilisent des protéines pour stimuler la réponse immunitaire humaine et présentent également de bons effets immunitaires et une bonne sécurité. Depuis 2022, la nouvelle génération de vaccins contre la variole du singe comprend des vaccins à ARNm et des vaccins à protéines recombinantes, dont la plupart sont des vaccins à ARNm « cocktail ». À l’étranger, deux vaccins à ARNm contre la variole du singe sont entrés dans les essais cliniques.

Utilisez l’approche des « éléments de base » pour fabriquer des vaccins !

Les protéines ont des structures tridimensionnelles complexes, mais la structure tridimensionnelle de la même protéine est relativement fixe et peut être prédite et analysée par des moyens expérimentaux. Grâce à un plan raisonnable, il est possible de concevoir une protéine stable contenant plusieurs antigènes, qui peut non seulement stimuler les anticorps contre divers antigènes de manière équilibrée, mais également être codée par un seul ARNm, réduisant ainsi les coûts de production et améliorant l'accessibilité des vaccins. Cette approche s’apparente à des « blocs de construction ». Selon la structure tridimensionnelle de la protéine, plusieurs molécules de protéines sont combinées et épissées en une protéine plus grande. Ils sont intégrés et verrouillés dans une structure stable comme les blocs de verrouillage Kongming, et renforcés par diverses liaisons chimiques sur les surfaces de liaison de différentes protéines comme les blocs Lego. Cette stratégie de conception de vaccins basée sur la structure des protéines est appelée vaccinologie structurale.

Schéma de construction d'un vaccin avec des éléments de base

(Source de l'image : l'image de gauche provient de l'encyclopédie 360, l'image de droite provient de la référence 1)

Alors, existe-t-il d’autres vaccins conçus à l’aide de la vaccinologie structurelle ? avoir.

En 2020, face à la pandémie de COVID-19, l'équipe de l'académicien Gao Fu de l'Institut de microbiologie de l'Académie chinoise des sciences a utilisé la vaccinologie structurelle pour concevoir un vaccin à base de protéines recombinantes contre le nouveau coronavirus, et l'a développé conjointement avec Zhifei Bio dans le vaccin ZF2001®, qui a été administré un total de 350 millions de doses dans le monde. Parmi eux, le vaccin ZF2001® a réalisé des exportations technologiques en Ouzbékistan et est devenu le principal vaccin du pays contre la nouvelle épidémie de la couronne. Dans son article signé « Unissons-nous pour créer un avenir meilleur pour les relations sino-ouzbèkes », publié lors de sa visite en Ouzbékistan le 13 septembre 2022, le secrétaire général Xi Jinping a déclaré : « Les vaccins chinois sont devenus la principale force dans la lutte de l'Ouzbékistan contre l'épidémie et ont permis une production conjointe. Des médicaments anti-COVID-19 ont été approuvés pour une utilisation clinique en Ouzbékistan, protégeant efficacement la vie et la sécurité des populations des deux pays. »

Après l'épidémie de variole du singe, l'équipe de l'académicien Gao Fu a conçu un vaccin protéique recombinant DAM pour le virus de la variole du singe, qui est une version chimérique de deux antigènes du virus de la variole du singe. Il peut stimuler les anticorps neutralisants du virus de la variole du singe 28 fois plus que le vaccin vivant atténué de la souche Tiantan, assurant une protection complète contre les doses mortelles d'infection par le virus de la vaccine et éliminant rapidement le virus des organes. En tant que protéine unique, le vaccin DAM a montré une bonne sécurité et un bon potentiel de développement industriel.

Vaccin à ARNm chimérique multi-antigène contre la variole du singe : de « trois flèches, trois morts » à « une flèche, trois morts ».

En utilisant la plateforme de vaccinologie structurelle, l'équipe de l'académicien Gao Fu et du chercheur Wang Qihui de l'Institut de microbiologie a développé trois vaccins à ARNm chimérique multi-antigènes contre la variole du singe, en utilisant un seul ARNm pour coder une protéine chimérique contenant trois antigènes du virus de la variole du singe. Après avoir été vaccinés chez la souris, ces vaccins ont pu stimuler une immunité humorale (anticorps) et cellulaire (lymphocytes T) très efficaces, et ont maintenu les niveaux d'anticorps avec peu de diminution pendant près de 6 mois après l'immunisation. **Toutes les souris vaccinées avec ces vaccins ont survécu à l’infection par une dose mortelle du virus de la vaccine. **Après infection avec la même dose de virus de la vaccine, toutes les souris vaccinées avec le vaccin vivant atténué de la souche Tiantan sont mortes. Ces vaccins ont également montré de bons effets protecteurs contre le virus de la variole du singe. La charge virale dans plusieurs organes des souris infectées par le virus de la variole du singe était significativement inférieure à celle du groupe témoin de souris.

Structures tridimensionnelles des protéines codées par trois vaccins à ARNm chimériques multi-antigènes contre la variole du singe

(Source de l'image : Référence 2)

Si le vaccin « cocktail » qui utilise trois ARNm pour coder trois antigènes « fait d’une pierre trois coups », alors ces vaccins à ARNm chimérique multi-antigènes contre la variole du singe ont pour effet de « faire d’une pierre trois coups ». Comparé au vaccin à ARNm « cocktail », le vaccin chimérique codé par l'ARNm simple brin présente une difficulté de production moindre et devrait offrir de meilleurs avantages en termes de coûts, des processus de production plus simples et une plus grande accessibilité au vaccin.

À l’heure actuelle, l’Institut de microbiologie de l’Académie chinoise des sciences a signé un accord de licence technologique avec une société pharmaceutique, l’autorisant à poursuivre le développement, la soumission clinique et la commercialisation du vaccin. Nous attendons avec impatience que le nouveau vaccin à ARNm chimérique multi-antigène contre la variole du singe contribue à la prévention de la variole du singe !

Références :

1. La conception rationnelle d'un immunogène DAM « deux en un » induit une réponse immunitaire puissante contre le virus mpox

2. Les vaccins à ARNm trivalent à chaîne unique A35R-M1R-B6R protègent les souris contre le virus mpox et le virus de la vaccine