Ce « β » critique pourrait bien être « l’étoile de l’espoir » pour vaincre le diabète !

On estime que d’ici 2045, le nombre de personnes atteintes de diabète atteindra 783 millions. La gestion du diabète représente un fardeau important tant pour les patients individuels que pour le système de santé dans son ensemble.

Le diabète et son traitement

L'insuline est l'hormone la plus importante régulant le métabolisme du glucose et est produite dans les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Le diabète sucré de type 1 (DT1) et le diabète sucré de type 2 (DT2) sont les deux principaux types de diabète. Le diabète de type 1 implique une destruction auto-immune des cellules β (environ 5 % des cas de diabète), tandis que le diabète de type 2 implique une résistance à l'insuline avec divers degrés de dysfonctionnement des cellules β (90 à 95 % des cas de diabète).

Pour les patients atteints de DT1, un traitement substitutif immédiat par insuline est essentiel, tandis que les patients atteints de DT2 sont principalement traités par des hypoglycémiants oraux (ADO). Malgré les progrès réalisés ces dernières années dans divers traitements contre le diabète, parvenir à un contrôle glycémique optimal reste un défi. Fondamentalement, il n’existe toujours pas de remède contre le diabète. Pour guérir véritablement le diabète et parvenir à un contrôle en temps réel de la glycémie physiologique, il faut restaurer une population de cellules β fonctionnelles. La transplantation d’îlots allogéniques est actuellement la principale stratégie thérapeutique pour restaurer la fonction des cellules β, mais elle est confrontée à des limites telles que la pénurie de donneurs, l’échec de la greffe et la nécessité d’une immunosuppression à vie. Cependant, l’intégration fonctionnelle des cellules/îlots β dérivés de cellules souches au site de transplantation est encore sous-optimale, ce qui est plus évident chez les receveurs de transplantation allogénique intraportale. La transplantation sous-cutanée de cellules β dérivées de cellules souches peut être plus sûre et plus pratique, mais elle est toujours confrontée à des défis tels qu'une revascularisation altérée du greffon, et son efficacité clinique présente encore des différences et des limites.

Régénération des cellules β pour le diabète

Exploiter la capacité régénératrice du pancréas pour reconstituer des cellules β fonctionnelles in situ est une alternative intéressante. Les études sur la régénération des cellules β adultes se sont principalement appuyées sur des modèles de rongeurs, en mettant l’accent sur la stimulation de la réplication, l’induction de la redifférenciation et la génération de nouvelles cellules β à partir de cellules non β. Bien que le domaine soit en grande partie préclinique, les progrès récents dans les études sur les rongeurs et les humains rapprochent les thérapies régénératrices de cellules bêta de l’application clinique.

La réplication est le principal mécanisme de maintien de la masse des cellules β chez la souris et l’homme adulte. Plusieurs molécules ont été identifiées qui régulent la régénération des cellules β en stimulant leur propre réplication, y compris des facteurs locaux et circulants. La traduction de la réplication des cellules β en applications cliniques a été largement étudiée mais reste difficile à atteindre, et la réalisation d’une traduction clinique peut dépendre du développement d’un médicament qui combine de manière synergique les actions de plusieurs molécules.

Figure : Facteurs locaux et circulants qui favorisent la réplication des cellules β. Source : Références

Le stress métabolique ou inflammatoire peut induire une dédifférenciation des cellules β, les faisant perdre leurs caractéristiques distinctives et adopter un état plus proche de celui des progéniteurs. Ce processus réduit la sensibilité au glucose, altère la sécrétion d’insuline et exacerbe la perturbation de l’homéostasie du glucose, favorisant ainsi l’apparition du diabète. La lutte contre la dédifférenciation des cellules β et la redifférenciation des cellules β indifférenciées constituent également une stratégie de régénération des cellules β. Les axes de recherche comprennent l’utilisation d’un traitement anti-inflammatoire pour compenser la dédifférenciation des cellules β causée par les cytokines pro-inflammatoires, l’intensification de l’insulinothérapie pour « réduire la charge » sur les cellules β et l’intervention ciblée des cellules β dédifférenciées.

Récemment, le ciblage de la redifférenciation des cellules β a permis des progrès significatifs dans le traitement du diabète. Une autre stratégie de régénération des cellules β consiste à reprogrammer les cellules non β différenciées en cellules β fonctionnelles. La reprogrammation cellulaire fait référence à la conversion d’un type de cellule somatique en un autre sans passer par le stade de pluripotence. Plusieurs approches ont été explorées pour reprogrammer les cellules non-β de souris en cellules β. Il exprime principalement de manière ectopique les régulateurs clés du développement des cellules pancréatiques/endocrines/β, reprogrammant les cellules pancréatiques α, δ et exocrines, ainsi que les cellules non pancréatiques telles que les hépatocytes, la vésicule biliaire et les cellules gastro-intestinales en cellules de type β. Bien que l’étude ait démontré la faisabilité de la conversion de cellules non bêta en cellules bêta, des questions demeurent. Par exemple, dans quelle mesure les cellules β nouvellement formées sont-elles similaires aux cellules β réelles, si les nouvelles cellules β sont générées in vitro et doivent être transplantées, comment identifier les marqueurs de surface spécifiques aux cellules cibles et les problèmes de sécurité associés aux transgéniques. Il est essentiel de répondre à ces questions clés pour la traduction clinique.

Faire progresser les thérapies régénératives pour guérir le diabète

Le diabète est une maladie très hétérogène et la médecine personnalisée est devenue un nouveau modèle pour la recherche et le traitement du diabète, visant à ajuster les interventions en fonction des besoins et des caractéristiques individuels pour obtenir le meilleur effet thérapeutique.

Actuellement, les directives de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD) considèrent l’insuline comme le traitement de première intention du DT1, et les agonistes OAD/GLP-1R sont utilisés préférentiellement pour le DT2. Dans le diabète de type 2, le choix du traitement repose sur des facteurs tels que l’indice de masse corporelle (IMC), le risque d’hypoglycémie, les comorbidités et le coût/l’accessibilité. L’avancement du traitement personnalisé nécessite un diagnostic précoce et une compréhension globale des mécanismes physiopathologiques individuels. Des études ont suggéré des stratégies thérapeutiques pour augmenter la régénération des cellules β en fonction de la fonction résiduelle des cellules β.

Figure : Au-delà des lignes directrices actuelles : organigramme pour l’intégration des stratégies régénératrices émergentes dans les lignes directrices contemporaines de gestion du diabète. Source : Références.

Résumé et perspectives d'avenir

L’augmentation rapide du nombre de personnes atteintes de diabète met en évidence le besoin clinique urgent de stratégies de remplacement et de régénération des cellules β. Contrairement aux traitements actuels et à la transplantation d’îlots, la régénération orthotopique des cellules β présente l’avantage d’une régénération directe dans un environnement optimal, assurant un contrôle glycémique précis.

Malgré des résultats prometteurs chez les rongeurs, la régénération des cellules β n’a pas encore atteint la traduction clinique. Une compréhension plus approfondie des mécanismes complexes et des voies de signalisation qui contrôlent la perte et la régénération des cellules β est encore nécessaire. De plus, une caractérisation complète des cellules β et non β est essentielle pour l’identification de cibles moléculaires pour une thérapie ciblée et l’administration spécifique de cellules régénératrices. Faire progresser la médecine personnalisée pour les patients diabétiques nécessite de se concentrer sur le dépistage et le diagnostic précoces, de prédire avec précision la progression de la maladie, d’utiliser des techniques non invasives pour quantifier la fonction résiduelle des cellules β et de prédire la réponse aux médicaments. De plus, dans le diabète de type 1, des stratégies doivent être trouvées pour prévenir, arrêter ou inverser l’auto-immunité.

En résumé, grâce à des cycles itératifs de recherche fondamentale, translationnelle et clinique, des solutions transformatrices émergeront, animées par une passion pour l’étude de la biologie des cellules bêta, la compréhension de la physiopathologie du diabète et la fourniture de traitements tangibles aux personnes atteintes de diabète.

Références :

[1] Bourgeois S, Coenen S, Degroote L, Willems L, Van Mulders A, Pierreux J, Heremans Y, De Leu N, Staels W. Exploiter la biologie de la régénération des cellules bêta pour le traitement du diabète. Tendances Endocrinol Metab. 20 avril 2024 : S1043-2760(24)00082-1. est ce que je: 10.1016/j.tem.2024.03.006. Publication électronique avant impression. PMID : 38644094.