Il y a un tournant pour la « maladie incurable » ! Des chercheurs de l'Université Columbia découvrent une nouvelle cible pour le traitement de la démence frontotemporale

La démence frontotemporale (DFT) est un groupe de syndromes démentiels caractérisés par une atrophie des lobes frontotemporaux. Au début, des changements de personnalité se produisent, les patients devenant irritables, têtus, indifférents et déprimés. Progressivement, des anomalies comportementales apparaissent, notamment un comportement inapproprié, une réaction lente, une amnésie, une aphasie, des tentatives de mettre quoi que ce soit dans leur bouche, un vocabulaire pauvre et des délires fragmentaires. L’âge maximal d’apparition de la maladie est de 60 ans et la plupart des patients sont des femmes. En raison de la pathogénèse complexe, il n’existe actuellement aucun bon traitement et le seul moyen de retarder le développement de la maladie est d’avoir recours à des médicaments ou à un entraînement cognitif. Environ la moitié des patients présentent d’importants dépôts de protéine tau hyperphosphorylée (p-tau) dans diverses zones du cerveau. Environ la moitié des patients ont des antécédents familiaux de la maladie et 10 à 30 % d’entre eux sont porteurs d’une mutation autosomique dominante dans le gène MAPT (codant pour la protéine Tau).

Récemment, l'équipe de recherche de Gunnar Hargus du département de pathologie et de cytologie de l'université de Columbia a publié un article de recherche intitulé Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons dans la revue Cell stem cell . En analysant les données de séquençage unicellulaire des neurones cérébraux chez les patients atteints de démence frontotemporale porteurs de la mutation MAPT-N279K, combinées à l'induction de cellules souches pluripotentes et à la transplantation cellulaire, ils ont découvert que les neurones cérébraux chez les patients atteints de démence frontotemporale porteurs de la mutation MAPT-N279K présentent souvent un dysfonctionnement mitochondrial, et que l'ostéopontine (OPN) dans les neurones a un effet immunomodulateur et peut être une cible thérapeutique potentielle.

MAPT-N279K est une mutation courante du gène MAPT qui conduit généralement à une production et une accumulation accrues de 4R Tau dans les neurones et les cellules gliales du cerveau antérieur et du cerveau postérieur. Les patients porteurs de la mutation MAPT-N279K peuvent présenter des symptômes précoces dans la zone de la substance noire (SN) du cerveau dès l'âge de 43 ans environ, et les patients souffrent également de certains troubles du comportement de type Parkinson.

Dans le même temps, la substance noire est également une zone de lésion courante dans tous les types de démence frontotemporale, c'est pourquoi l'équipe de recherche a choisi la substance noire comme objet de recherche (Figure 1). Ils ont découvert que la substance noire des patients était beaucoup plus petite que celle des personnes normales en termes de surface et de nombre de neurones, et qu'il y avait un grand nombre d'enchevêtrements neuronaux et de prolifération microgliale.

Figure 1 Perte neuronale et prolifération microgliale dans la substance noire des patients atteints de démence frontotemporale

Grâce à l'analyse du séquençage unicellulaire des neurones de la substance noire chez les patients atteints de démence frontotemporale, l'équipe de recherche a découvert que, par rapport aux personnes normales, les fonctions génétiques différentiellement exprimées dans le cerveau des patients atteints de démence frontotemporale étaient principalement concentrées dans certaines voies fonctionnelles liées aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans certaines voies fonctionnelles de phosphorylation inflammatoire et oxydative. Pour explorer davantage les différences entre les neurones des patients et les neurones normaux, l'équipe de recherche a utilisé des cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC humaines) pour construire une lignée cellulaire mutante MAPT-N279K et a découvert que les neurones mutés avaient une respiration basale, une capacité de production d'ATP et une capacité respiratoire maximale considérablement améliorées par rapport aux neurones normaux, indiquant que la mutation MAPT-N279K améliore la phosphorylation oxydative des neurones.

Combinée aux données de séquençage unicellulaire précédentes, l'équipe de recherche a également détecté une expression régulée à la hausse des gènes liés à l'inflammation C3, SPARC et SPP1 (ostéopontine, OPN) dans la lignée cellulaire mutante MAPT-N279K. Cependant, seul l'OPN était régulé par les espèces réactives de l'oxygène (qui peuvent favoriser l'apparition de réponses pro-inflammatoires), indiquant que l'OPN est un gène en aval des espèces réactives de l'oxygène régulant les réponses pro-inflammatoires neuronales. De plus, l'OPN, un facteur pro-inflammatoire, peut induire une réponse inflammatoire dans la microglie, conduisant à une régulation positive de l'expression de facteurs apparentés, notamment le TNF, le MITF, le GPNMB et le CXCR4. Dans le même temps, ces phénomènes ont également été observés après que l’équipe de recherche a transplanté la lignée cellulaire mutante MAPT-N279K chez des souris. L’inhibition de l’expression de l’OPN peut atténuer efficacement l’apparition de ces phénomènes (Figure 2).

Figure 2 L'ostéopontine induit une inflammation et la mort neuronale dans les neurones des patients atteints de démence frontotemporale avec la mutation du gène MAPT-N279K

Les résultats de l’équipe de recherche fournissent une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de la démence frontotemporale . Il reste cependant quelques questions qui méritent d’être approfondies par les chercheurs. Par exemple, les échantillons de ce séquençage unicellulaire étaient limités à la région de la substance noire du cerveau du patient, tandis que les changements pathologiques dans le cerveau des patients atteints de démence frontotemporale impliquent souvent plusieurs régions du cerveau. Par conséquent, les résultats du séquençage d’autres régions du cerveau méritent également d’être explorés plus en profondeur afin d’obtenir davantage de cibles potentielles. L’équipe de recherche a également souligné que même si l’OPN peut être une cible pour le traitement de la démence frontotemporale, la démence frontotemporale est une maladie dont la pathogenèse est complexe et nous ne devons pas nécessairement considérer l’OPN comme la seule cible. Nous espérons également que davantage de recherches sur la démence frontotemporale seront menées à l’avenir.

Références :

[1] Al-Dalahmah O, Lam M, McInvale JJ, Qu W, Nguyen T, Mun JY, Kwon S, Ifediora N, Mahajan A, Humala N, Winters T, Angeles E, Jakubiak KA, Kühn R, Kim YA, De Rosa MC, Doege CA, Paryani F, Flowers X, Dovas A, Mela A, Lu H, DeTure MA, Vonsattel JP, Wszolek ZK, Dickson DW, Kuhlmann T, Zaehres H, Schöler HR, Sproul AA, Siegelin MD, De Jager PL, Goldman JE, Menon V, Canoll P, Hargus G. Osteopontin entraîne la neuroinflammation et la perte cellulaire dans les neurones des patients atteints de démence frontotemporale MAPT-N279K. Cellule souche. 10 avril 2024 : S1934-5909(24)00094-8. est ce que je : 10.1016/j.stem.2024.03.013. Publication électronique avant impression. PMID : 38626772.