Quoi? Des « reins humains » peuvent-ils se développer dans le corps des porcs ? Nos scientifiques l'ont fait !

Dans les films et les séries télévisées, nous voyons souvent des intrigues dans lesquelles le protagoniste a besoin d’une greffe d’organe. Ces parcelles ne sont en fait pas très loin de nous.

Chaque année, environ 300 000 patients attendent une transplantation d’organe en raison d’une défaillance organique terminale, mais le nombre de transplantations d’organes réalisées chaque année n’est que d’environ 20 000. Si nous pouvions produire suffisamment d’organes adaptés, comme nous produisons des pièces automobiles, nous pourrions peut-être sauver d’innombrables patients ayant besoin de soins médicaux, voire atteindre « l’immortalité ».

En septembre 2023, des scientifiques chinois ont publié un article de couverture dans la revue universitaire internationale Cell Stem Cell, affirmant qu'ils avaient réussi à cultiver un rein humanisé à un stade intermédiaire chez un porc. Il s’agit du premier cas signalé de culture xénogénique in vivo d’un organe fonctionnel humanisé au monde.

Source de l'image : Couverture du numéro actuel de Cell Stem Cell

Comment passe-t-on d’une cellule à un organe ?

Une graine peut se transformer en un arbre imposant grâce à la culture, et la « graine » qui se développe en un être humain est appelée un œuf fécondé. L'ovule fécondé est une cellule omnipotente formée par la fécondation d'un spermatozoïde et d'un ovule. La soi-disant omnipotence est due au fait que cette cellule peut générer 40 à 60 trillions de cellules avec le même matériel génétique mais des fonctions identiques ou différentes grâce à la prolifération et à la différenciation cellulaires.

Parmi elles, des cellules du même type se rassemblent pour former des tissus dotés de certaines structures et fonctions . Par exemple, notre tissu musculaire est formé par l’agrégation de cellules musculaires. La combinaison organique, la croissance et le développement de différents tissus fonctionnels formeront des organes ayant certaines formes et fonctions . Par exemple, le cœur est composé de tissu myocardique, de tissu endocardique et de tissu péricardique.

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Bien que la formation des organes soit achevée pendant les périodes embryonnaire et fœtale et que la plupart des organes chez les adultes ne subissent plus de régénération et de reconstruction à grande échelle, certaines cellules souches sont conservées dans le corps pour réparer les organes endommagés . Par exemple, nos cellules sanguines proviennent de la division et de la différenciation des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse, ce qui est également la raison pour laquelle la greffe de moelle osseuse peut guérir la leucémie. Lorsque la peau est blessée, la couche basale des cellules souches cutanées se différencie et se reconstitue, ce qui est également la clé de la cicatrisation des plaies.

En principe, nous pouvons cultiver des organes in vitro en obtenant des cellules souches , mais les organes ne sont pas une superposition physique de cellules ; ils nécessitent une régulation physiologique précise.

Comment se réalise la culture d’organes in vitro ?

La compréhension des mécanismes de régulation du développement des organes est une condition préalable à la culture d'organes in vitro . Grâce aux efforts d’innombrables scientifiques, nous avons acquis une compréhension préliminaire des mécanismes de régulation du développement des organes, et des organes dotés de structures relativement simples comme la peau peuvent également être cultivés in vitro.

En 2022, le département de chirurgie des brûlures de l'hôpital Changhai de Shanghai a réalisé avec succès la première « technologie de transplantation de cellules épidermiques autologues » en Chine pour réparer les brûlures de grande surface. L’équipe chirurgicale a d’abord prélevé 5 centimètres carrés de peau normale du patient, puis l’a cultivée dans une matrice de culture cellulaire.

Sous l'action de facteurs de régulation de la croissance, les cellules épidermiques autologues se sont multipliées jusqu'à plus de 4 000 fois leur nombre d'origine en 2 semaines, et finalement la membrane cellulaire épidermique autologue formée a été transplantée au patient. Le temps de récupération initial de 2 à 3 mois pour les patients conventionnels a été raccourci à un mois, et le taux de réparation des dommages cutanés a atteint 100 %, et le patient a pu sortir du lit et marcher normalement.

Pour les organes plus complexes que la peau, les scientifiques utilisent des matériaux biomédicaux pour réaliser la culture in vitro ou in vivo d’organes tels que les muscles, les os et les ovaires. Prenant comme exemple la régénération du tissu osseux, les scientifiques utilisent d’abord des matériaux biomédicaux pour construire un échafaudage cellulaire, qui limite l’espace tridimensionnel dans lequel les cellules souches peuvent survivre. Ensuite, les ostéoblastes autologues séparés, les cellules souches stromales de la moelle osseuse et les chondrocytes sont attachés à l'échafaudage cellulaire pour la culture. Sous la stimulation de facteurs régulateurs et l’action de nutriments, ces cellules souches se développent sur l’échafaudage tridimensionnel préfabriqué pour former l’os destiné à la transplantation.

Schéma d'un échafaudage d'hydrogel à base de tofu pour la régénération et la réparation du tissu osseux. Source de l'image : Références [4] [5]

Pour les organes plus complexes, bien que les scientifiques aient réussi à cultiver des mini-cœurs et des mini-cerveaux en laboratoire, en raison du manque de recherches approfondies sur le mécanisme de développement des organes, il n'est pas encore possible de cultiver complètement un organe humain de taille appropriée et de fonctions complètes pour la transplantation en laboratoire. C'est pourquoi la xénotransplantation et l'utilisation d'autres espèces pour cultiver des organes humains sont devenues l'un des axes de recherche des scientifiques.

Cependant, la transplantation ou la culture d’organes xénogéniques pose de sérieux problèmes de sécurité, le plus important étant le rejet immunitaire. Le système immunitaire est le service de défense de notre corps. Sa fonction est d'identifier le « soi » et le « non-soi », de protéger les composants du « soi » tels que les organes du corps et de tuer les composants du « non-soi » tels que les virus, les bactéries et les organes xénogéniques. La principale cause de décès chez les patients ayant déjà reçu des greffes d’organes xénogéniques était le rejet immunitaire.

Avec le développement de la biotechnologie, la technologie d’édition génétique fournit une solution pour réduire le rejet immunitaire et améliorer le taux de survie des transplantations d’organes.

Les porcs développent des « reins humains » ?

Grâce à des efforts continus, les scientifiques ont acquis une compréhension plus approfondie des fonctions des gènes responsables du rejet immunitaire et de la formation des reins.

Dans cette étude, les scientifiques ont utilisé la technologie d’édition génétique pour éliminer les gènes responsables du rejet immunitaire chez les porcs afin d’obtenir un modèle porcin immunodéficient. Mais même sans rejet immunitaire, il reste un grand défi de faire survivre les cellules souches humaines chez les porcs et de les différencier en reins humanisés chez les porcs.

Afin d'obtenir des cellules souches chimériques dotées de fortes capacités de survie et de différenciation chez les porcs, l'équipe de recherche a mené des recherches approfondies sur le mécanisme de barrière interspécifique et a découvert que la surexpression des deux gènes MYCN et BCL2 peut permettre aux cellules souches humaines de mieux survivre chez les porcs. En ajoutant des composés favorisant la différenciation et des facteurs de régulation au milieu de culture des cellules souches, nous avons finalement obtenu des cellules souches rénales (cellules 4CL/N/B) dotées à la fois de capacités de survie et de différenciation.

Source de l'image : Référence [1]

Après avoir résolu le problème clé de la survie cellulaire, la question de savoir comment faire en sorte que les cellules souches humaines transplantées dans les porcs remplacent les cellules souches porcines et se développent en « reins humanisés » est un autre problème difficile auquel sont confrontés les scientifiques. L'équipe de recherche a décidé de supprimer plusieurs gènes clés responsables du développement des reins de porc afin d'obtenir des porcs déficients en reins, offrant ainsi un espace de développement suffisant aux cellules humaines pour les « remplacer ». Cette technique, appelée compensation embryonnaire, constitue depuis longtemps un défi majeur dans la culture d’organes xénogéniques.

Grâce à une étroite coopération entre plusieurs équipes de recherche et à des tentatives répétées, le plan optimal pour cultiver des reins humanisés a finalement été déterminé : l'injection de 3 à 5 cellules souches humaines de la morula jusqu'au stade blastocyste précoce du développement embryonnaire peut maximiser la possibilité d'obtenir des embryons chimériques. Parallèlement, afin de résoudre le problème de la difficulté de culture d’embryons chimériques in vitro en raison des différentes conditions de culture des cellules humaines et porcines, l’équipe de recherche a déterminé les conditions de culture optimales pour les embryons chimériques grâce à une exploration approfondie. Grâce aux efforts concertés de plusieurs équipes, les reins de 5 des 1 820 embryons transplantés ont atteint le deuxième stade. L'autopsie a révélé que 70 % des cellules rénales étaient d'origine humaine, ce qui indique que la culture de reins chimériques a réussi.

Le processus de croissance des organoïdes. Source de l'image : Référence [1]

En fait, en plus des porcs, de nombreux animaux sont utilisés pour la recherche sur les organoïdes, tels que les singes, les souris, les chèvres, etc. Cependant, qu'il s'agisse de xénotransplantation ou de culture d'organes, les porcs sont les donneurs d'organes les plus courants car, par rapport aux autres animaux, les organes porcins et humains ont une taille, une structure et une fonction similaires, ce qui les rend faciles à associer. Parallèlement, en tant qu’animaux domestiques adultes, les porcs ont un cycle de reproduction plus court, des coûts de reproduction inférieurs et moins de problèmes éthiques que les primates.

A quoi sert la culture d’organoïdes ?

Outre le rein, d’autres études sur les organoïdes incluent le foie, le cœur, les poumons et les intestins. La recherche sur les organoïdes en est encore à ses balbutiements, la technologie est très immature et il reste encore un long chemin à parcourir avant de pouvoir l’appliquer à la transplantation d’organes.

Organoïdes cardiaques. Source de l'image : Référence [2]

Cependant, l’application des organoïdes dans l’étude du développement des organes et des mécanismes des maladies, la modélisation des maladies et le criblage de médicaments a donné des premiers résultats . Par exemple, dans le domaine du dépistage des médicaments, la recherche et le développement de médicaments conventionnels doivent passer par plusieurs étapes telles que des expériences sur les animaux et des recherches cliniques. Non seulement le temps de recherche et de développement est long et coûteux, mais certains médicaments sont hautement toxiques et peuvent entraîner la mort d’humains et d’animaux.

L’utilisation d’organoïdes pour étudier la toxicité et l’efficacité est non seulement plus proche des effets réels sur le corps humain que les expériences sur les animaux, mais peut également raccourcir le cycle de R&D et réduire les coûts de R&D. Par exemple, le médicament anticorps bispécifique MCLA-158, qui est actuellement en phase II d’essais cliniques, a été examiné sur des organoïdes et a montré d’excellents résultats cliniques. Les modèles organoïdes ont également montré un succès initial dans le dépistage de médicaments contre le cancer colorectal et la fibrose pulmonaire.

Applications des organoïdes. Source de l'image : Référence [3]

Bien que les organoïdes offrent de vastes perspectives d’application, nous devons également être conscients des défis et des limites. Par exemple, notre compréhension actuelle du développement des organes est encore incomplète, les organoïdes ne peuvent pas simuler les fonctions physiologiques des organes réels et la technologie de culture des organoïdes est encore immature.

Mais en général, en raison de leurs avantages et de leur potentiel uniques, les organoïdes ont de larges perspectives d’application dans le développement de médicaments, la médecine de précision, la médecine régénérative et d’autres domaines. Ils pourraient jouer un rôle important dans la recherche médicale future et contribuer à la santé humaine.

Références

[1] Cellule souche cellulaire. 7 septembre 2023;30(9):1235-1245.e6. est ce que je : 10.1016/j.stem.2023.08.003.

[2] Lee, J., et al. Génération in vitro d'organoïdes cardiaques murins fonctionnels via FGF4 et matrice extracellulaire. Nat Commun 11, 4283 (2020).

[3] Corrò, C., Novellasdemunt, L. & Li, VSW Une brève histoire des organoïdes. Am J Physiol Cell Physiol 319, C151-C165 (2020).

[4] Huang Keqing; Liu Guiting; Gu Zhipeng; Wu Jun. Le tofu comme excellent échafaudage pour une régénération osseuse potentielle. Lettres chimiques chinoises (2020)

[5]Huang, Keqing; Gu, Zhipeng; Wu, Jun. Hydrogels à base de tofu pour une régénération osseuse potentielle. ACS BIOMATERIALS SCIENCE & ENGINEERING (2020)

Planification et production

Source : Musée des sciences et technologies de Shanghai (ID : sstm01)

Auteur : Hu Zhiguo, PhD, Centre d'excellence en science cellulaire moléculaire, Académie chinoise des sciences

Rédacteur en chef : Bai Li