Le premier patient transplanté cardiaque de porc est décédé | Le cœur du cochon a battu pendant deux mois, qu'a-t-il vécu ?

Le 7 janvier de cette année, David Bennett, 57 ans, un patient atteint d'une maladie cardiaque avancée, a fait sa dernière tentative dans la vie : il a reçu une greffe de cœur de porc. Il a également été le premier patient de l’histoire à recevoir une greffe de cœur de porc.

Deux mois plus tard, dans l'après-midi du 8 mars, Bennett est décédé au centre médical de l'Université du Maryland (UMMC).

Le 9 mars, heure locale, le centre médical de l'Université du Maryland a publié une nécrologie sur son site officiel. Les médecins n'ont pas encore donné la cause exacte du décès de Bennett, mais les détails mentionnés indiquent que son état a commencé à se détériorer il y a quelques jours. Après avoir appris qu’il ne se rétablirait pas, il a reçu des soins palliatifs. Dans ses dernières heures, il a pu communiquer avec sa famille.

Source de l'image : Twitter @UMMC

Confronté au choix de mourir ou de recevoir un cœur de porc, un patient cardiaque en phase terminale a inséré la clé de sa vie dans le trou de la xénotransplantation. La question de savoir si la clé originale peut être associée à une « serrure de haute imitation » sera au centre de l'attention de la communauté médicale et même de la société entière dans les temps à venir. Les raisons pour lesquelles on utilise des cœurs de porc et le niveau de risque réel que courent les patients sont également des questions curieuses.

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« Ce cas suffit à changer la nouvelle donne dans ce domaine. »

Le cœur de porc a été génétiquement modifié pour cibler le rejet hyperaigu et les virus cachés dans le génome du porc, tandis que certains gènes humains ont été introduits. Cependant, les cibles génétiques qui provoquent le rejet immunitaire aigu et les réactions de rejet chronique n’ont pas été abordées. Le rejet d’organe est donc théoriquement inévitable et n’est qu’une question de temps.

Le résultat n’a certes pas été aussi bon que prévu, mais si l’on regarde en arrière, il n’est pas difficile de constater que cette opération de transplantation cardiaque de porc génétiquement modifié a constitué un grand pas en avant.

Il a été rapporté que les porcs utilisés dans l'opération de transplantation cardiaque réalisée en janvier ont été génétiquement modifiés pour « éliminer » les gènes qui provoquent des réactions de rejet chez l'homme, ainsi qu'un gène spécifique pour empêcher la croissance excessive du tissu cardiaque de porc implanté dans le corps humain.

Sur cette photo non datée, le patient cardiaque David Bennett (à droite) pose avec des médecins avant de recevoir une greffe de cœur de porc. Agence de presse Xinhua/Reuters

Le centre médical de l'Université du Maryland a déclaré que Bennett était venu pour la première fois au centre pour un traitement en octobre de l'année dernière. À cette époque, il était confiné au lit et dépendait d'un système de maintien des fonctions vitales extracorporelles - l'oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) - pour maintenir sa vie. Son état ne permet pas une transplantation cardiaque conventionnelle. Avant de recevoir la greffe de cœur de porc, Bennett a été pleinement informé des risques de la greffe, qui était expérimentale et dont les risques et les avantages étaient inconnus.

Le centre a déclaré que dans les semaines qui ont suivi l'opération, le cœur transplanté dans le corps de Bennett fonctionne bien et ne montre aucun signe de rejet. Il vivait avec sa famille et recevait une thérapie physique pour l'aider à retrouver ses forces jusqu'à il y a quelques jours, lorsque l'état de Bennett a commencé à se détériorer.

Bien qu'il ne soit pas rentré chez lui pendant les deux mois supplémentaires de sa vie, M. Bennett a eu le temps de communiquer avec sa famille, de marcher, de manger avec sa famille et de regarder joyeusement le Super Bowl en direct.

Pour lui, ce choix inévitable peut réduire les regrets dans la vie.

Le chirurgien de Bennett, Bartley Griffiths, a déclaré que Bennett avait combattu la maladie jusqu'au bout. Cette opération fournit aux chercheurs des informations précieuses qui, espérons-le, aideront les médecins à mieux réaliser les opérations de transplantation et à sauver de futurs patients devant subir une intervention chirurgicale.

Mohammad Mohieldin, professeur de chirurgie à la faculté de médecine de l'université du Maryland et directeur du programme de xénotransplantation cardiaque, a déclaré que les chercheurs avaient obtenu des informations précieuses grâce à l'opération de Bennett et prévoyaient de poursuivre les essais cliniques connexes à l'avenir.

Le New York Times a rapporté que la xénotransplantation a donné un nouvel espoir à des milliers de patients souffrant de maladies rénales, cardiaques et d’autres organes, car le nombre d’organes humains donnés ne peut pas répondre à la demande de ces patients en attente d’une transplantation d’organes.

On rapporte que Bennett aurait déclaré la veille de l'opération : « Soit mourir, soit subir une greffe. C'est mon dernier choix. » Bien que la vie de Bennett n'ait duré que deux mois de plus, sa famille a également déclaré : « J'espère que ce n'est qu'un début, pas une fin. »

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La transplantation cardiaque de porc est le résultat d'efforts humains

À l’heure actuelle, la transplantation d’organes est largement acceptée par la société. Il s’agit d’un moyen très efficace pour résoudre de nombreux problèmes de défaillance d’organe en phase terminale, sauvant des milliers de patients gravement malades de l’ombre de la mort et prolongeant leur vie.

« Avec la promotion et l'utilisation d'immunosuppresseurs efficaces et sûrs dans la pratique clinique, la transplantation d'organes est devenue de plus en plus populaire, en particulier le nombre de transplantations cardiaques, hépatiques et rénales a augmenté d'année en année », a déclaré Xiu Dianrong, médecin-chef de la chirurgie générale au troisième hôpital de l'université de Pékin.

Mais malheureusement, il existe un énorme fossé en matière de transplantation d’organes, tant au niveau national qu’à l’étranger.

Aux États-Unis, par exemple, plus de 120 000 personnes attendent une transplantation d’organe chaque année, mais seulement 30 000 personnes peuvent en bénéficier, et 21 personnes meurent chaque jour en raison du manque d’organes disponibles pour la transplantation.

Les données pertinentes dans notre pays sont encore plus graves. Chaque année, plus de 300 000 personnes dans notre pays souffrent d’une défaillance d’organe et ont besoin d’une transplantation, mais seulement environ 10 000 personnes peuvent bénéficier d’une transplantation chaque année.

Lei Ruipeng, directeur exécutif du Centre de recherche en bioéthique de l'Université des sciences et technologies de Huazhong, et Qiu Renzong, chercheur à l'Institut de philosophie de l'Académie chinoise des sciences sociales, ont écrit un jour dans le China Science Daily que dans les années 1920, 1930, 1960 et 1970, la plupart des xénotransplantations en Europe et aux États-Unis utilisaient des gorilles ou des babouins comme sources animales pour les transplantations d'organes, mais toutes se terminaient par un échec, avec des résultats de survie extrêmement médiocres. De plus, l’utilisation de primates comme source d’organes de transplantation est très coûteuse et difficile à promouvoir et à appliquer.

Les scientifiques ont donc pensé à utiliser des organes de porc comme source de xénotransplantation. Chen Zhonghua a déclaré que, comme la taille des organes du porc, tels que le cœur, les reins, le foie, etc., est similaire à celle des humains, ils pourraient être en mesure de jouer un rôle de remplacement fonctionnel similaire. De plus, les porcs sont des animaux économiques et produits en masse, ils sont donc considérés comme une source idéale de donneurs d’organes.

L’édition génétique est la base de la transplantation réussie d’organes xénogéniques tels que les cœurs de porc.

Grâce à l’édition génétique, le cœur de porc peut être rapproché du cœur humain afin d’éviter autant de réactions de rejet que possible et de survivre longtemps.

La première étape consiste à éliminer la cible de rejet hyperaigu.

Suite à certaines des informations actuellement divulguées, ce cœur de porc génétiquement modifié devrait au moins avoir éliminé le gène α-gal (α-galactosidase), qui est une cible importante pour provoquer des réactions de rejet hyperaiguës.

D'autres gènes qui peuvent être désactivés incluent le gène CMAH, le gène β4GalNT2, le gène ASGR1, etc. Les protéines qu'ils expriment peuvent être rapidement reconnues et attaquées par les cellules immunitaires du receveur, provoquant des réactions qui mettent en danger la vie du receveur.

La deuxième étape consiste à éliminer les gènes latents liés au virus.

Par exemple, le rétrovirus endogène porcin (PERV) est similaire au virus VIH. Il convertit sa propre information génétique en ADN et l’intègre dans les gènes du récepteur, obtenant ainsi une latence permanente. Une fois que les conditions le permettront, ce gène commencera à être transcrit, traduit et finalement conditionné dans un virus fini qui infecte le récepteur et provoque la maladie. Comme pour l’infection par le VIH, il n’existe pas de remède complet.

Grâce aux travaux du Dr Luhan Yang, depuis 2015, la technologie CRISPR-Cas 9 est devenue de plus en plus mature et peut éliminer complètement les provirus dans les gènes de porc grâce à l'utilisation de « ciseaux à gènes ».

La troisième étape consiste à introduire quelques gènes humains.

Certains gènes humains peuvent également être introduits dans le génome d’animaux génétiquement modifiés, comme le CD55 humain et le CD59 humain, qui sont tous deux d’importants facteurs inhibiteurs du complément humain. Ce facteur peut être considéré comme un immunomodulateur inhibiteur naturel qui peut réduire l’apparition de rejets hyperaigus et de réactions inflammatoires et protéger les tissus et organes xénotransplantés.

Les avancées technologiques ci-dessus sont celles qui ont été développées et divulguées pour la xénotransplantation.

Cependant, outre les réactions de rejet hyperaiguës, il existe également des réactions aiguës et chroniques. La maladie aiguë est principalement médiée par le groupe sanguin ABO et le complexe HLA lié au rejet de greffe d'organe allogénique humaine. Pour résoudre ces problèmes, davantage de loci génétiques sont impliqués, et il existe également une incertitude.

Il reste à déterminer si d'autres technologies d'édition génétique ont été utilisées dans cette transplantation cardiaque de porc.

Il est indéniable que cette tentative a fait un grand pas vers l’objectif de transplantation pratique d’organes animaux génétiquement modifiés chez l’homme. Il est très probable que notre génération sera témoin de l’application pratique de cette technologie.

Il faut cependant rester prudent face à ces avancées et attendre la publication de nombreux détails techniques, comme les points les plus importants :

Quelle était la cause directe du décès du patient ? Infecter? Exclusion? Défaillance organique induite par les médicaments ?

Que sont les gènes édités ? De quelles fonctions sont-ils respectivement responsables ?

Quelle est la gravité de l’attaque immunitaire du corps du patient sur les organes xénogéniques ?

La solution à ces mystères sera, espérons-le, rapportée sérieusement dans des revues universitaires dans quelques mois. Il peut y avoir une autopsie, une biopsie cardiaque, des tests immunologiques et un historique médical détaillé. Ce n’est qu’en les clarifiant que nous pourrons savoir jusqu’où cette étape a progressé.

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Comment gérer le rejet

La transplantation d’organes allogéniques entraîne déjà des réactions de rejet, et les réactions de rejet provoquées par la xénotransplantation ne sont que plus inquiétantes.

Les 48 premières heures après la transplantation sont appelées phase de rejet hyperaigu, au cours de laquelle l'organe transplanté peut souffrir d'ischémie ou de nécrose. Heureusement, le patient qui a reçu la greffe a passé sans encombre ces 48 heures « mettant sa vie en danger ». Bien qu'il utilise toujours un équipement ECMO pour maintenir sa fonction cardiopulmonaire, le cœur de porc transplanté a commencé à battre normalement et l'équipe médicale aidera le patient à se sevrer progressivement de la machine d'assistance.

La transplantation d’organes entre humains présente un risque de propagation de maladies. Une fois qu’un cœur de porc pénètre dans le corps humain, il peut également transmettre des agents pathogènes transportés par le porc aux humains, les rendant malades. Dans une étude sur les transplantations cardiaques de porc chez les babouins, certains babouins sont morts après l'opération en raison d'une infection par le cytomégalovirus porcin.

La plupart des virus, bactéries et champignons porcins peuvent être éliminés par la détection et la sélection, des conditions d’élevage contrôlées, un sevrage précoce et un transfert d’embryons. Cependant, les rétrovirus endogènes porcins peuvent s’intégrer dans le génome du porc, ce qui rend l’inactivation plus difficile.

Les patients qui survivent avec succès à la phase de rejet hyperaigu peuvent être confrontés à des réactions de rejet de greffe cellulaire plus complexes et plus graves qui peuvent survenir dans les jours ou les semaines suivant la transplantation. L’ensemble du système immunitaire se mobilisera pour attaquer les « invités étrangers non invités ». Cependant, avec le développement du génie génétique, les scientifiques surmontent progressivement le problème du rejet immunitaire dans la xénotransplantation.

Comparée à la transplantation cardiaque et rénale, la transplantation hépatique porcine est plus difficile à réaliser car les mécanismes moléculaires impliqués dans le rejet xénogénique sont plus complexes et la microangiopathie thrombotique et la coagulopathie semblent plus graves. Actuellement, la durée de survie des greffes de foie de porc chez les babouins est d’environ un mois. Les poumons des porcs sont les organes les plus gravement endommagés par les troubles de la coagulation. Récemment, des primates ayant reçu des greffes de poumons de porc génétiquement modifiés ont survécu pendant environ un demi-mois. En outre, des recherches sur l’utilisation de la transplantation pour traiter des maladies telles que le diabète et la maladie de Parkinson sont également en cours.

Par conséquent, le cœur et le rein peuvent être les deux premiers organes solides utilisés pour la xénotransplantation clinique , et la transplantation d’autres organes peut nécessiter des ajustements supplémentaires en matière de génie génétique et de thérapie immunosuppressive avant d’être appliquée aux humains.

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Hommage aux explorateurs

Il convient de noter que l’un des plus grands obstacles à la transplantation d’organes, qui sauve d’innombrables vies, est l’extrême pénurie d’organes de donneurs. Cela a également conduit les scientifiques à essayer la xénotransplantation depuis longtemps. En ce qui concerne la xénotransplantation du cœur, dès 1964, le Dr James Hardy de l’hôpital de l’Université du Mississippi aux États-Unis a transplanté pour la première fois un cœur de chimpanzé dans un cœur humain.

Wu Jun, professeur adjoint au Centre médical Southwestern de l'Université du Texas, a déclaré un jour que la transplantation d'organes humains est un développement très important dans la médecine moderne. En retirant les organes malades et nécrotiques et en les remplaçant par des organes sains et dynamiques, les patients en danger de mort peuvent retrouver la vie.

« Dans le contexte social actuel, la contrainte la plus importante à la transplantation d’organes n’est pas la technologie, mais la source des organes. » Il a expliqué que les organes doivent être transplantés dans un nouveau corps dans un certain délai après avoir quitté le corps de la mère afin de survivre. Dans la plupart des cas de décès accidentels, un accord de don doit être signé avant que la personne ne soit en vie, et celle-ci ne doit souffrir d’aucune maladie grave. Ces conditions difficiles rendent difficile l’obtention d’une source d’organes remplaçables.

L’un de ses idéaux est d’obtenir des organes humains fonctionnels et indépendants grâce à la technologie des cellules souches, fournissant ainsi une source légale et efficace d’organes pour les patients ayant besoin de greffes d’organes. « Bien sûr, ce n’est que l’objectif ultime, et il reste encore un long chemin à parcourir. »

L'équipe qui a réalisé l'opération. L'opération a été réalisée à la faculté de médecine de l'Université du Maryland le 7 janvier, heure locale. |École de médecine de l'Université du Maryland

En 2020, Huang Jiefu, président de la Fondation chinoise pour le développement des transplantations d'organes, a déclaré publiquement qu'environ 300 000 patients attendent chaque année une transplantation d'organe en raison d'une défaillance organique terminale, alors que le nombre de transplantations d'organes chaque année n'est que d'environ 20 000, et qu'il existe un énorme déficit de transplantations.

« La transplantation d’organes est actuellement une méthode médicale importante pour sauver les patients atteints d’insuffisance organique terminale, mais sans don, il n’y aurait pas de transplantation. »

La pénurie de donneurs d’organes est un problème très grave à l’échelle mondiale, et le développement de technologies alternatives pour la même transplantation d’organe peut être considéré comme une mesure impuissante dans une situation désespérée.

Et pourtant, nous sommes les descendants de ces humains qui, face à des difficultés désespérées, ont choisi de défier le destin plutôt que d’entrer doucement dans cette bonne nuit comme des agneaux à l’abattoir. Ce courage indomptable et la sagesse de transformer le monde sont inscrits dans nos gènes.

Comme l'a dit un jour Kennedy, le fondateur du programme d'alunissage Apollo :

Nous choisissons d’aller sur la Lune au cours de cette décennie et de faire d’autres choses, non pas parce qu’elles sont faciles, mais parce qu’elles sont difficiles.

« Nous espérons que cette histoire puisse être le début de l’espoir, et non la fin. »

Salut à tous les explorateurs !

Références :

[1] https://www.theguardian.com/us-news/2022/jan/10/maryland-pig-heart-transplant-human-medical-first

[2] https://www.umms.org/ummc/news/2022/first-successful-transplant-of-porcine-heart-into-adult-human-heart.

[3] https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef

[4]https://edition.cnn.com/2022/01/10/health/genetically-modified-pig-heart-transplant/index.html

[5] Lu T, Yang B, Wang R, Qin C. Xénotransplantation : état actuel de la recherche préclinique. Front Immunol. 2020;10:3060.

[6] Platt JL, Piedrahita JA, Cascalho M. Xénotransplantation clinique du cœur : à la croisée des chemins. J Transplantation Coeur Poumon. 2020;39(8):758-760.

[7] Reichart B, Längin M, Radan J et al. Transplantation cardiaque de porc à primate non humain : l’étape finale vers la xénotransplantation clinique ? J Transplantation Coeur Poumon. 2020;39(8):751-757.

[8] Cooper DKC, Gaston R, Eckhoff D, Ladowski J, Yamamoto T, Wang L, Iwase H, Hara H, Tector M, Tector AJ. Xénotransplantation : état actuel et perspectives. Br Med Bull. 2018;125(1):5-14.

[9] https://www.bbc.com/news/health-58993696

[10] https://www.usatoday.com/story/news/health/2022/03/09/human-pig-heart-transplant-patient-dies/9437650002/

[11] https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/IN-MEMORIAM-David-Bennett-Sr.html

Sources complètes : Agence de presse Xinhua, China Youth Daily, China Science Daily, The Paper, etc.