Le miracle du « patient de Berlin » est réapparu. L’humanité a-t-elle vaincu le sida ?

Le 10 mars 2020, une étude a été publiée dans la célèbre revue médicale The Lancet ? Un article de la revue HIV a annoncé qu'un porteur du VIH est resté en bonne santé 30 mois après l'arrêt du traitement, devenant ainsi la deuxième personne au monde à être guérie du sida. Il est également connu sous le nom de « patient de Londres ».

Adam Castillejo, le « patient londonien », source de l'image : Andrew Testa pour le New York Times

« Une fois infecté, il faut prendre des médicaments à vie », pourquoi le VIH est-il si difficile à éradiquer ?

Le SIDA est sans doute le plus grand cauchemar de la santé publique humaine au XXe siècle. Depuis que les Centres américains pour le contrôle et la prévention des maladies ont signalé le premier cas mondial d’infection par le VIH en 1981, près de 40 millions de personnes sont mortes de la maladie.

Comparé aux voies de transmission par gouttelettes, par contact et même par aérosol du coronavirus et du virus de la grippe, le VIH, qui ne peut être transmis que par le sang, la mère à l’enfant et le contact sexuel, ne semble pas pouvoir causer de problèmes. Cependant, la situation actuelle est telle que la communauté médicale lutte contre ce virus rusé depuis près de 40 ans et n'a pratiquement pas réussi à obtenir un résultat nul : les méthodes médicales existantes ne peuvent utiliser que des médicaments pour supprimer le virus chez les personnes infectées par le VIH à un faible niveau, gardant les porteurs en bonne santé et non infectieux.

Actuellement, il y a encore près de 40 millions de porteurs du VIH dans le monde. Même si leur espérance de vie ne diffère pas de celle des personnes normales sous traitement médicamenteux, il n'existe actuellement aucun moyen d'éliminer complètement le virus VIH dans le corps du patient, ce qui signifie qu'une guérison au sens médical du terme est encore loin.

Pourquoi le SIDA est-il difficile à traiter ? Nous devons d’abord comprendre comment le VIH attaque le corps humain.

Tout virus qui souhaite pénétrer dans une cellule et y mener des activités destructrices doit posséder des protéines correspondantes capables de se lier aux molécules de surface cellulaire. Au sens figuré, ce n'est qu'en détenant la « clé » qui peut ouvrir la « serrure » à la surface de la cellule que l'on peut entrer dans la cellule. Cela explique également pourquoi le corps humain présente des symptômes différents lorsqu’il est infecté par différents virus. Par exemple, le virus du rhume infecte facilement les cellules épithéliales respiratoires et provoque souvent des symptômes respiratoires, tandis que le virus de la rage attaque les cellules nerveuses et provoque des lésions cérébrales, etc.

Le VIH infecte les cellules humaines par l’intermédiaire d’une molécule de glycoprotéine appelée CD4. Les molécules CD4 apparaissent principalement à la surface des cellules T auxiliaires (Th), qui constituent une partie très importante du système immunitaire humain. Ils peuvent favoriser l’activation des cellules T et des cellules B cytotoxiques en sécrétant des cytokines et d’autres moyens, et guider le système immunitaire pour éliminer les agents pathogènes.

Lorsque le VIH infecte le corps humain pour la première fois, le système immunitaire est capable de le combattre. Cependant, ce qui est insidieux avec le VIH, c’est que les cellules Th infectées par lui seront éliminées par les cellules T cytotoxiques, ce qui affaiblit à son tour la réponse immunitaire. Ce cercle vicieux rend non seulement le système immunitaire incapable d’éliminer le VIH, mais également incapable de résister à l’invasion d’autres agents pathogènes. En fin de compte, le système immunitaire de la personne infectée sera complètement détruit et la plupart des patients atteints du SIDA mourront de complications causées par d’autres infections.

Structure moléculaire du CD4 à la surface des cellules Th, source : domaine public

Outre l’aspect insidieux de l’attaque du système immunitaire humain, le VIH, en tant que virus à ARN, peut également convertir son propre matériel génétique en ADN et l’insérer dans le génome humain. Lorsque les humains utilisent des médicaments pour inhiber la synthèse du virus, le VIH se cache dans le génome de la cellule sous un nom déguisé. Une fois les médicaments retirés, le VIH va se réactiver et resynthétiser des particules virales pour continuer à infecter les cellules saines. C’est pourquoi, même si nous avons développé des médicaments pour inhiber le VIH, la règle demeure : « une fois infecté, il faut prendre des médicaments à vie ».

Qui a été la première personne à être guérie du SIDA ?

Le sida infecte les humains depuis près de 40 ans, et un seul patient a été complètement guéri. Il est le « patient berlinois » miraculé.

Comment le premier cas de SIDA a-t-il été guéri ?

La recherche sur le traitement du SIDA a été difficile, mais une avancée a eu lieu lorsque les chercheurs ont découvert que le VIH n'a pas seulement besoin du CD4 pour infecter les cellules, mais aussi d'une autre molécule à la surface cellulaire comme aide, la plupart du temps c'est le CCR5, et quelques fois c'est le CXCR4 ou d'autres molécules. En d’autres termes, si le VIH veut envahir le système immunitaire, il doit se lier simultanément à CD4 et CCR5 à la surface des cellules immunitaires. Un système immunitaire sans molécules CD4 n’existe pas, mais le CCR5 n’est pas essentiel au corps humain. Certaines personnes porteuses de mutations CCR5 (il n’y a pas de molécules CCR5 à la surface des cellules immunitaires) peuvent néanmoins vivre normalement. En fait, les homozygotes porteurs de deux gènes mutants CCR5 sont naturellement immunisés contre le SIDA (causé par le VIH R5), mais seulement 1 % des personnes d’origine nord-européenne sont homozygotes pour le gène mutant CCR5. De plus, environ 10 % des personnes d’origine européenne sont porteuses d’un gène mutant CCR5 (hétérozygotes). Ces personnes ne sont pas complètement immunisées contre le VIH R5, mais sont relativement moins sensibles.

Le processus d'entrée du virus VIH-1 dans les cellules immunitaires via CD4 et CCR5, source : domaine public

Les chercheurs émettent l’hypothèse que si le système immunitaire est modifié en une version sans CCR5, le virus VIH pourrait perdre la « cible » sur laquelle il s’appuie, atteignant ainsi l’objectif de régénération immunitaire et éliminant le virus VIH. Cependant, cette transformation ne peut actuellement être obtenue que par une transplantation de moelle osseuse, qui est extrêmement risquée et dont on ne sait pas si elle est réellement efficace. Pour les raisons mentionnées ci-dessus, les recherches sur ce sujet n’ont pas eu d’impact généralisé jusqu’à l’émergence du patient berlinois, Timothy Brown.

Timothy Brown a été infecté par le VIH dès 1995 et prend des médicaments pour le traitement depuis lors. Cependant, en 2006, on lui a diagnostiqué une leucémie myéloïde aiguë et sa vie était en danger. L'hématologue Giro Huth est le médecin de Timothy Brown spécialisé dans la leucémie, mais il n'est pas un expert du SIDA. À cette époque, la seule façon de sauver la vie de Brown était de procéder à une greffe de moelle osseuse le plus rapidement possible. Alors qu’il se préparait à l’opération, le Dr Huth eut une idée soudaine. Si un donneur de moelle osseuse porteur du gène de mutation CCR5 pouvait être trouvé, il y aurait un espoir de transformer le système immunitaire du patient lors de la greffe de moelle osseuse, vérifiant ainsi l'efficacité de cette thérapie. Après une recherche difficile, la 61e personne parmi 80 donneurs dont la moelle osseuse a été appariée avec succès s'est avérée avoir une mutation homozygote du gène CCR5.

Patient berlinois – Timothy Brown, source : Tumblr

Après que les cellules souches hématopoïétiques portant le gène CCR5 muté ont été transplantées chez le patient de Berlin, un miracle s'est produit. Comme le Dr Huth l'avait prévu, les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse du donneur se sont développées avec succès en un système immunitaire immunisé contre le VIH, éliminant le virus VIH et rendant les gènes du VIH intégrés dans les propres cellules du patient berlinois dormants à jamais.

Le « patient de Londres » a été guéri en utilisant la même méthode que le patient de Berlin

Avec le premier remède, les médecins étaient convaincus qu’ils répéteraient le miracle, mais pour diverses raisons, cela ne s’est jamais reproduit. Nous discuterons des raisons de ce phénomène dans la dernière section de cet article. Ce n’est qu’en mars de cette année, lorsque le patient londonien est entré dans le 30e mois après l’arrêt du traitement et qu’il n’y a pas eu de rebond du virus VIH vivant dans son corps, que les médecins ont finalement pu annoncer qu’il était devenu le deuxième patient à être guéri du SIDA.

Le patient londonien, Adam Castillejo, a été diagnostiqué séropositif en 2003, alors qu'il avait 23 ans. Le traitement médicamenteux ne lui a pas donné une apparence différente de celle d’une personne en bonne santé jusqu’en 2011, lorsqu’on lui a diagnostiqué un lymphome de stade 4. Pour traiter son lymphome, il avait besoin d’une greffe de moelle osseuse et, heureusement, il a trouvé un donneur porteur d’une mutation homozygote CCR5. En octobre 2017, 16 mois après avoir reçu la greffe de moelle osseuse, il a volontairement arrêté son traitement contre le VIH. En mars 2019, 17 mois après l’arrêt du traitement, ses médecins ont annoncé que son infection au VIH pourrait être guérie. Puis, en mars de cette année, 30 mois après avoir arrêté le traitement et sans aucun virus vivant détectable dans son corps, Castillejo a décidé de révéler son identité et de devenir un « messager d'espoir » pour les autres patients atteints du SIDA.

Cependant, après la guérison, toutes les traces du VIH ne sont pas effacées. Comme chez le patient de Berlin, certaines cellules du patient de Londres contenaient encore des fragments de gènes du VIH cachés dans le noyau cellulaire, mais ces gènes dormants étaient comme des fossiles et ne pouvaient plus causer de problèmes. 99 % des cellules immunitaires du corps du patient londonien provenaient d'un donneur de moelle osseuse porteur de la mutation CCR5, ce qui indique que la greffe de moelle osseuse a été très réussie et que le système immunitaire nouvellement établi constitue également une garantie puissante pour prévenir la récidive du VIH.

Protéine réceptrice CCR5 sur la membrane cellulaire, auteur : Thomas Splettstoesser

Il y a eu deux cas de guérison. Ce traitement peut-il être appliqué à grande échelle ?

Bien qu’il y ait eu deux cas de succès, le traitement du SIDA par transplantation de moelle osseuse reste une thérapie expérimentale qui n’a pas été testée à grande échelle.

La transplantation de moelle osseuse est en elle-même une opération très dangereuse. Les sujets testés peuvent ne pas survivre en raison d’un cancer, d’une infection ou d’autres raisons. De nos jours, la prise de médicaments peut supprimer le virus VIH et maintenir une vie normale des personnes infectées, mais prendre des risques lors d'une transplantation de moelle osseuse n'est pas conforme au principe de maximisation des intérêts des patients. Les sujets testés ne peuvent donc être que des patients infectés par le VIH et souffrant d'un cancer du système sanguin en phase terminale, comme le patient de Berlin et le patient de Londres.

De plus, comme les mutations naturelles du gène CCR5 sont extrêmement rares dans la population, il est très difficile pour les sujets de test mentionnés ci-dessus de trouver un don de moelle osseuse mutant CCR5 approprié, ce qui limite considérablement l'application de cette thérapie expérimentale.

Alors pourquoi les cellules souches hématopoïétiques ne peuvent-elles pas être génétiquement modifiées pour acquérir la mutation CCR5 ?

Bien que la technologie d’édition génétique soit désormais assez mature et soit également apparue dans certains plans de traitement du cancer du sang tels que CAR-T, les cellules souches hématopoïétiques sont presque impossibles à cultiver et à proliférer in vitro. Elles peuvent facilement perdre leurs caractéristiques de cellules souches et se différencier en d’autres types de cellules, perdant ainsi leur valeur pour la transplantation. Par conséquent, l’édition génétique des cellules souches hématopoïétiques est encore très difficile, et l’utilisation de l’édition génétique pour créer des mutations CCR5 pour traiter le SIDA est actuellement difficile à réaliser.

Illustration d'édition génétique, source : Freepik.com

Cependant, la science et la technologie progressent à un rythme rapide, et certaines des recherches les plus récentes nous donnent l’espoir de surmonter les difficultés. Même s’il reste encore un long chemin à parcourir entre la découverte théorique et l’application clinique, je crois que dans un avenir proche, le cauchemar du SIDA deviendra de l’histoire ancienne.

Références

https://mp.weixin.qq.com/s/KngdehInM8WzGVKVG7ZXxg

https://www.nytimes.com/2020/03/09/health/london-patient-hiv-castillejo-takeaways.html

« Contrôle à long terme du VIH par la transplantation de cellules souches CCR5 Delta32/Delta32 ». Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. 360 (7) : 692–98.