Le traitement du diabète peut commencer par l'apprentissage du « chat » sur l'insuline

Auteur : Zhu Lei (Instituts des sciences physiques de Hefei, Académie chinoise des sciences)

Parfois, trop d’enthousiasme n’est jamais apprécié.

Par exemple, certaines insulines peuvent avoir fait de gros efforts mais ne peuvent toujours pas être reconnues par les cellules.

Une image d'insuline et de cellules « parlant à la mort » (Source : Fuyan)

Lorsque l’insuline ne peut pas « dialoguer » correctement avec les cellules, cela entraîne des problèmes dans le transport de diverses matières premières du métabolisme énergétique, ce qui est l’une des principales causes du diabète de type 2. Médicalement, cette condition est appelée « résistance à l’insuline ».

Alors, le diabète peut-il être guéri en résolvant le problème de la « résistance à l’insuline » ?

L'insuline tue la conversation - Résistance à l'insuline

La résistance à l’insuline se produit lorsque le corps devient moins réactif aux niveaux normaux d’insuline dans le sang.

Prenons l’exemple du foie : la résistance à l’insuline rend le foie incapable de répondre aux signaux de l’insuline, ce qui affaiblit l’effet inhibiteur de l’insuline sur la glycogénolyse et la gluconéogenèse, provoquant ainsi une augmentation de la glycémie ; pour les muscles, cela empêchera les muscles d’absorber normalement le sucre dans le sang ; Dans les cellules adipeuses, la résistance à l'insuline affaiblira non seulement la capacité des cellules adipeuses à absorber le glucose, mais provoquera également l'hydrolyse des triglycérides stockés dans les cellules, augmentant ainsi la teneur en acides gras libres dans le plasma.

Insuline (Source de l'image : faite maison par l'auteur)

Une simple résistance à l’insuline ne conduit pas nécessairement au diabète, car une glycémie élevée stimulera les cellules bêta pancréatiques à sécréter davantage d’insuline pour maintenir des fonctions physiologiques normales. Cependant, si elle est combinée à d'autres raisons, telles que l'obésité, des taux élevés de lipides sanguins, une inflammation et d'autres facteurs qui endommagent les cellules bêta du pancréas et ne peuvent pas sécréter suffisamment d'insuline, les tissus du corps absorberont et utiliseront le glucose affaibli, et la glycémie ne pourra pas être contrôlée à un niveau bas, de sorte que les gens développeront un diabète de type 2.

Pourquoi les traitements existants contre le diabète ne traitent-ils que les symptômes et non la cause profonde ?

Le diabète en lui-même n’est pas mortel. La principale cause de décès chez les patients diabétiques est une série de complications causées par une glycémie élevée persistante, notamment l'acidocétose diabétique aiguë, l'acidose lactique, le coma hyperosmolaire non cétosique, etc. Les maladies chroniques comprennent la néphropathie diabétique, les maladies cardiovasculaires, la rétinopathie, la neuropathie, l'hypertension, le pied diabétique, etc. Une fois que des complications surviennent, les médecins ne peuvent généralement fournir qu'un traitement symptomatique pour certains symptômes spécifiques.

Par conséquent, le moyen fondamental de prévenir et de retarder les complications du diabète est de contrôler la glycémie. Actuellement, le traitement médicamenteux du diabète vise principalement à contrôler la glycémie et à retarder l’apparition des complications associées, mais il ne peut pas guérir complètement le diabète. La principale raison est que le mécanisme d’action de la plupart des médicaments contre le diabète repose sur la fonction de l’insuline qui réduit la glycémie, réduisant ainsi l’apport en sucre et augmentant l’excrétion de sucre.

Par exemple, l’insuline, qui représente la plus grande part de marché des médicaments contre le diabète, est toujours considérée comme le moyen le plus direct et le plus efficace de contrôler la glycémie. Cela est dû au fait qu’après avoir développé un diabète de type 2, les cellules bêta pancréatiques du corps du patient peuvent avoir été endommagées et incapables de sécréter suffisamment d’insuline pour contrôler la glycémie.

La classe d’inhibiteurs DDP4 la plus populaire actuellement possède un mécanisme d’action qui inhibe la dégradation du peptide de type glucagon GLP-1 dans le corps, et le GLP-1 est un facteur clé dans la stimulation des cellules bêta pancréatiques pour sécréter de l’insuline. Il existe également des analogues du GLP-1 qui peuvent imiter la fonction du GLP-1 sans être aussi facilement inactivés. Si les cellules bêta pancréatiques du patient sont gravement endommagées, les inhibiteurs du SGLT-2 peuvent permettre l’excrétion d’une plus grande quantité de sucre dans le sang par l’urine. Si vous souhaitez contrôler votre consommation de sucre, les inhibiteurs de l’α-glucosidase tels que l’acarbose peuvent réduire l’absorption des sucres dans l’intestin.

Cependant, ces traitements ne s’attaquent pas à la cause profonde du diabète de type 2 : la résistance à l’insuline.

Le mécanisme d'action des médicaments existants pour le traitement du diabète de type 2 (Source de l'image : Institut de médecine de Shanghai, Académie chinoise des sciences)

Heureusement, il existe encore des « experts en intelligence émotionnelle » qui peuvent guider l'insuline qui ne peut pas « discuter » - le Centre des sciences du champ magnétique élevé des Instituts des sciences physiques de Hefei, Académie chinoise des sciences, a utilisé une technologie de pointe pour transformer la protéine FGF21 qui a pour fonction de contrer la résistance à l'insuline. Les variantes protéiques résultantes offrent de vastes perspectives d’utilisation médicale et offrent la possibilité de « guérir la cause profonde ».

Laissez cette protéine apprendre à l'insuline à « apprendre à discuter »

En 2005, des scientifiques ont découvert une protéine, FGF21, qui a le potentiel d’inverser le diabète. C'est une protéine endocrine inhérente au corps humain, principalement sécrétée par le foie et d'autres tissus et organes, et impliquée dans la régulation du métabolisme humain du glucose et des lipides. Pour le traitement du diabète, le FGF21 est comme un généraliste :

Il peut favoriser l'expression du récepteur de transport du glucose Glut1 dans les tissus hépatiques, adipeux et musculaires, et réguler la réponse au stress oxydatif, favorisant leur absorption et l'utilisation oxydative de l'excès de glucose sanguin ; il peut agir sur le cerveau et est également un bon allié dans le traitement de l’obésité ; il peut protéger la fonction et la survie des cellules bêta pancréatiques.

Plus important encore, le FGF21 peut lutter contre la résistance à l’insuline. Des études ont montré que la combinaison de FGF21 et d’insuline peut produire un effet 1+1>2. Il s’agit sans aucun doute d’une bonne nouvelle pour les patients atteints de diabète avancé qui ne parviennent pas à bien contrôler leur glycémie même avec de l’insuline.

Dynamique structurelle du FGF21 (Source de l'image : fournie par l'auteur)

Étant donné que le FGF21 est si efficace et qu’il a été découvert depuis un certain temps, qu’est-ce qui affecte son application clinique ?

Jusqu’à présent, les essais cliniques sur les médicaments liés au FGF21 pour le traitement du diabète se sont tous arrêtés à la phase I. La raison fondamentale est que la stabilité de la protéine naturelle FGF21 est très faible et qu’elle n’a pas de bonnes propriétés pharmacocinétiques dans l’organisme. Des études ont montré que la demi-vie du FGF21 dans l’organisme est inférieure à 30 minutes. Par conséquent, pour maintenir des concentrations efficaces, une dose et une fréquence d’administration importantes sont nécessaires.

Cependant, récemment, le Centre scientifique du champ magnétique élevé des Instituts des sciences physiques de Hefei de l'Académie chinoise des sciences, situé sur l'île scientifique de Hefei, a reçu de bonnes nouvelles. Les chercheurs ont utilisé une technologie avancée permettant d'étudier la structure et la stabilité des protéines - la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire - pour analyser la structure tridimensionnelle du FGF21 et analyser les raisons de sa faible stabilité structurelle :

Il existe une région de structure en épingle à cheveux β impliquée dans l'interaction avec le récepteur FGF21, dont le repliement est dans un équilibre changeant dynamiquement, permettant au FGF21 d'avoir à la fois des états activés et inactivés. Cette caractéristique peut être impliquée dans une régulation physiologique importante dans les processus physiologiques normaux du corps humain et est d’une grande importance. Cependant, lorsque le FGF21 est utilisé comme médicament, nous espérons que sa stabilité et son activité seront aussi élevées que possible. Les caractéristiques des protéines naturelles ne peuvent évidemment pas répondre aux besoins des médicaments.

Les chercheurs ont utilisé l'ingénierie des protéines pour apporter des modifications mineures à la séquence naturelle d'acides aminés du FGF21, en ajoutant un « verrou » à la structure en épingle à cheveux β qui subirait des changements conformationnels - en introduisant une paire de liaisons disulfure, et ont obtenu une nouvelle variante du FGF21 avec une stabilité ultra-élevée sans affecter sa structure et sa fonction. Des expériences ultérieures sur des souris diabétiques ont montré que la nouvelle variante de FGF21 avait une meilleure capacité que FGF21 à réduire la glycémie, à réduire le poids corporel et à réduire l'insuline sérique dans le traitement du diabète chez les souris obèses, et pouvait inverser complètement la résistance à l'insuline des cellules adipeuses.

Ingénierie protéique de nouvelles variantes du FGF21 (Source de l'image : fournie par l'auteur)

Étant donné que cette nouvelle variante du FGF21 présente une stabilité thermique élevée et peut maintenir son activité à des températures élevées de 90 degrés, elle est bénéfique pour la production, le stockage et le transport de médicaments. Dans le même temps, son activité hypoglycémiante est grandement améliorée. Dans des expériences sur des souris diabétiques, un sixième de la dose peut permettre de réduire la glycémie. Par conséquent, il peut réduire efficacement le nombre de doses et améliorer considérablement le plan de traitement des patients diabétiques. À l’heure actuelle, le processus d’industrialisation de ce médicament progresse régulièrement. Des accords ont été conclus avec un certain nombre d’entreprises pour mener conjointement une série d’expériences précliniques. Il est prévu que l’approbation clinique soit demandée et que des expériences soient réalisées dans deux ans.

La prévention est la chose la plus importante pour lutter contre le diabète

Même s’il existe un certain espoir de développement de médicaments, la prévention est la chose la plus importante pour contrôler le diabète.

Les recherches scientifiques actuelles suggèrent qu’un mode de vie malsain est à l’origine de la résistance à l’insuline. L'obésité (en particulier l'obésité abdominale), le manque d'exercice, la consommation fréquente d'aliments riches en graisses et en sucres (comme le thé au lait, les aliments frits et grillés, les boissons diverses, etc.), le tabagisme, l'âge de plus de 45 ans... Si vous présentez un ou plusieurs de ces facteurs, la possibilité pour votre corps de développer une résistance à l'insuline ou même un diabète sera considérablement augmentée.

De plus, des médicaments tels que les stéroïdes et les antipsychotiques peuvent également provoquer une résistance à l’insuline. Les mères qui ont souffert de diabète gestationnel présentent également un risque plus élevé.

Par conséquent, pour prévenir le diabète de type 2, vous devez d’abord contrôler votre poids. Vous pouvez simplement calculer votre valeur IMC [égale au poids (kilogrammes) divisé par le carré de la taille (mètres)]. Si la valeur de l’IMC est supérieure à 25, on est en surpoids, et supérieure à 30, on est obèse. Le moyen le plus efficace de prévenir le diabète est de perdre du poids, de réduire la consommation d’aliments riches en graisses et en sucre, de changer les habitudes de vie sédentaires et de faire de l’exercice activement. Vous devriez également subir des examens physiques réguliers pour surveiller divers indicateurs physiques tels que la glycémie, les lipides sanguins et la pression artérielle. Si des anomalies sont détectées, consultez rapidement un médecin.

Alors mes amis, pour le bien de votre santé, pendant les prochaines vacances du Festival du Printemps, vous devez toujours contrôler votre alimentation et bouger vos jambes~

Références :

[1] Zhu, L. et al. La modulation de repliement dynamique génère une variante FGF21 contre le diabète. Représentant de l'EMBO, e51352 (2020).

[2] Kharitonenkov, A. et al. Le FGF-21 comme nouveau régulateur métabolique. J Clin Invest 115, 1627-1635 (2005).

[3] Degirolamo, C., Sabba, C. & Moschetta, A. Potentiel thérapeutique des facteurs de croissance des fibroblastes endocriniens FGF19, FGF21 et FGF23. Nat Rev Drug Discovery 15, 51-69 (2016).

[4] Diabète. Organisation mondiale de la santé (2020). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes

[5] Tan, SY et al. Diabète sucré de type 1 et 2 : une revue de l’approche thérapeutique actuelle et de la thérapie génique comme intervention potentielle. Diabète et syndrome métabolique 13, 364-372 (2019).